Właściwości farmakokinetyczne
Cyproteron

Właściwości farmakokinetyczne cyproteronu

Cyproteron jest substancją czynną o szerokim zastosowaniu w lecznictwie, dostępną w produktach medycznych takich jak Androcur (tabletki 50 mg) czy Cyprodiol (tabletki powlekane zawierające 2 mg cyproteronu octanu w połączeniu z 0,035 mg etynyloestradiolu). Farmakokinetyka cyproteronu charakteryzuje się złożonym procesem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które determinują jego profil działania terapeutycznego.^{1 2}

Wchłanianie cyproteronu

Octan cyproteronu charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym, niezależnie od szerokiego zakresu dawek. Biodostępność całkowita tej substancji wynosi 88%, co świadczy o wysokiej efektywności procesu wchłaniania z przewodu pokarmowego.³

Po przyjęciu cyproteronu octanu w dawce 50 mg (Androcur) maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga wartość około 140 ng/ml po około 3 godzinach od podania.⁴ W przypadku produktu Cyprodiol, zawierającego 2 mg cyproteronu octanu, maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 15 ng/ml i jest osiągane po 1,6 godziny od przyjęcia preparatu. Względna biodostępność cyproteronu octanu z produktu leczniczego Cyprodiol wynosi 109% w porównaniu z wodną zawiesiną mikrokrystaliczną.⁵

Dystrybucja cyproteronu w organizmie

Cyproteronu octan w osoczu występuje prawie wyłącznie w postaci związanej z białkami, głównie z albuminami. Tylko niewielka frakcja, wynosząca około 3,5-4% całkowitej dawki leku, pozostaje w postaci niezwiązanej, stanowiąc aktywną biologicznie pulę substancji.^{6 7}

Istotnym aspektem jest fakt, że wiązanie cyproteronu octanu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) nie zostało udowodnione, co oznacza, że zmiany stężenia SHBG (np. indukowane przez etynyloestradiol w produktach złożonych jak Cyprodiol) nie wpływają na farmakokinetykę octanu cyproteronu.^{8 9}

Całkowity klirens cyproteronu octanu wynosi 3,5 ± 1,5 ml/min/kg dla Androcuru oraz 3,6 ml·min-1·kg mc.-1 dla Cyprodiolu.^{10 11}

Kinetyka eliminacji cyproteronu

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu, stężenie cyproteronu zmniejsza się dwufazowo. W przypadku Androcuru obserwowano zmniejszenie stężenia leku w osoczu w okresie od 24 do 120 godzin, z terminalnym okresem półtrwania wynoszącym 43,9 ± 12,8 godz.¹² Dla preparatu Cyprodiol, stężenie w osoczu zmniejsza się również dwufazowo, przy czym okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 0,8 godziny i 2,3 dnia.¹³

Kumulacja i stan stacjonarny

Ze względu na długi okres półtrwania fazy dystrybucji terminalnej z osocza oraz dobowe przyjmowanie leku, może dochodzić do kumulacji cyproteronu octanu w surowicy. Współczynnik kumulacji wynosi około 3 w trakcie wielokrotnego, codziennego podawania Androcuru.¹⁴

W przypadku Cyprodiolu, podczas codziennego stosowania w trakcie jednego cyklu, średnie maksymalne stężenie wzrasta z początkowych 15 ng/ml (dzień 1.) do 21 ng/ml na koniec pierwszego cyklu i 24 ng/ml na koniec trzeciego cyklu leczenia. Stan stacjonarny osiągany jest po około 10 dniach. Podczas długotrwałego leczenia, stężenie cyproteronu octanu zwiększa się podczas kolejnych cykli leczenia około 2-2,5 krotnie.¹⁵

Warto podkreślić, że palenie tytoniu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyproteronu octanu.¹⁶

Metabolizm cyproteronu

Cyproteronu octan podlega złożonym procesom biotransformacji w organizmie. Jest metabolizowany za pośrednictwem różnych szlaków metabolicznych, w tym przede wszystkim na drodze hydroksylacji i koniugacji.^{17 18}

Głównym metabolitem w osoczu jest 15β-hydroksypochodna cyproteronu octanu.^{19 20} Pierwsza faza przemian metabolicznych cyproteronu octanu jest przede wszystkim katalizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.²¹

Wydalanie cyproteronu

Wydalanie cyproteronu octanu i jego metabolitów zachodzi dwoma głównymi drogami – poprzez nerki i z żółcią. Pewna część podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z żółcią.^{22 23}

Większość dawki jest wydalana w postaci metabolitów, przy czym stosunek wydalania przez nerki do wydalania z żółcią wynosi 3:7.^{24 25}

Okres połowicznej eliminacji cyproteronu przez nerki i z żółcią wynosi 1,9 doby.^{26 27} Metabolity cyproteronu są eliminowane z osocza z podobną szybkością – okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 1,7 doby dla Androcuru i 1,7 dnia dla Cyprodiolu.^{28 29}

Parametry farmakokinetyczne cyproteronu w różnych postaciach lekowych

^{30 31}

Szczególne aspekty farmakokinetyki cyproteronu

Interakcje z globuliną wiążącą hormony płciowe

Specyficznym aspektem farmakokinetyki cyproteronu octanu jest brak oddziaływania ze zmianami stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Jest to istotne szczególnie w kontekście stosowania złożonych produktów leczniczych zawierających dodatkowo etynyloestradiol (jak w przypadku Cyprodiolu), który może wpływać na stężenie SHBG w osoczu. W przeciwieństwie do wielu innych steroidów płciowych, cyproteronu octan nie wiąże się znacząco z SHBG, lecz przede wszystkim z albuminami. To sprawia, że zmiany stężenia SHBG wywołane etynyloestradiolem nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę cyproteronu octanu.^{32 33}

Wpływ używek na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały, że palenie tytoniu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyproteronu octanu, co stanowi istotną informację kliniczną, zwłaszcza że używka ta może modyfikować metabolizm wielu innych leków.³⁴

Metabolizm enzymatyczny

Pierwsza faza przemian metabolicznych cyproteronu octanu jest katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, co ma istotne znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych. Substancje będące inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu mogą teoretycznie wpływać na metabolizm cyproteronu i modyfikować jego stężenie w osoczu.³⁵

Kumulacja cyproteronu podczas wielokrotnego dawkowania

Z uwagi na długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, cyproteron wykazuje tendencję do kumulacji w organizmie podczas regularnego, codziennego stosowania. W przypadku Androcuru współczynnik kumulacji wynosi około 3.³⁶

W przypadku Cyprodiolu, przy stosowaniu w cyklach terapeutycznych, obserwuje się stopniowy wzrost stężenia maksymalnego z początkowych 15 ng/ml w pierwszym dniu do 21 ng/ml na koniec pierwszego cyklu i 24 ng/ml na koniec trzeciego cyklu leczenia. Podczas długotrwałej terapii stężenie cyproteronu octanu może zwiększyć się 2-2,5 krotnie w kolejnych cyklach leczenia.³⁷

Stan stacjonarny dla cyproteronu w produkcie Cyprodiol osiągany jest po około 10 dniach regularnego stosowania.³⁸