Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chinagolid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chinagolidu

Substancja czynna chinagolid (Quinagolidum), wchodząca w skład produktu leczniczego Norprolac, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz wpływu na zdolności rozrodcze.¹

Toksyczność ostra

W ramach oceny toksyczności ostrej chinagolidu określono wartości dawki LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) dla różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych po jednorazowym podaniu doustnym:^{500 mg/kg; szczury > 500 mg/kg; króliki > 150 mg/kg.”>2}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano, że chinagolid wpływa na metabolizm lipidów, co manifestowało się zmniejszeniem stężenia cholesterolu u leczonych samic szczurów. Podobne efekty obserwowano po zastosowaniu innych leków dopaminergicznych, co sugeruje istnienie związku przyczynowo-skutkowego z obniżonymi stężeniami prolaktyny.³

W ramach kilku badań z przewlekłym zastosowaniem chinagolidu obserwowano następujące zmiany narządowe u zwierząt doświadczalnych:⁴

• Powiększenie jajników – spowodowane zwiększeniem liczby ciałek żółtych
• Wodomacicze (hydrometra)
• Zapalenie błony śluzowej macicy

⁵

Istotne jest, że powyższe zmiany miały charakter odwracalny i stanowiły bezpośredni efekt właściwości farmakodynamicznych chinagolidu, a mianowicie zahamowania sekrecji prolaktyny, co prowadzi do blokady luteolizy i zaburzeń prawidłowego cyklu płciowego. Należy podkreślić, że mechanizm ten nie ma bezpośredniego przełożenia na ludzi, gdyż u ludzi prolaktyna nie uczestniczy w procesie luteolizy.⁶

Potencjał mutagenny

Kompleksowe badania potencjału mutagennego chinagolidu, przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie dostarczyły żadnych dowodów potwierdzających mutagenne działanie tej substancji.⁷

Potencjał rakotwórczy

Zmiany obserwowane w badaniach nad rakotwórczym działaniem chinagolidu odzwierciedlają jego właściwości farmakodynamiczne. Substancja ta wpływa na stężenia prolaktyny, a także – szczególnie u szczurów – na stężenie hormonu luteinizującego (LH). U samic gryzoni chinagolid wpływa dodatkowo na stosunek progesteronu do estrogenu.⁸

Długotrwałe badania z zastosowaniem dużych dawek chinagolidu wykazały występowanie:⁹

• Guzów komórek Leydiga u szczurów
• Guzów mezenchymalnych macicy u myszy

¹⁰

Szczególnie istotne jest, że częstość występowania guzów komórek Leydiga obserwowanych w badaniach rakotwórczości wzrosła już po podaniu małych dawek chinagolidu (0,01 mg/kg).¹¹

Jednakże powyższe odkrycia pozostają bez znaczenia dla terapeutycznego zastosowania chinagolidu u ludzi ze względu na zasadnicze różnice pomiędzy ludźmi i gryzoniami w zakresie mechanizmów regulacyjnych układu wewnątrzwydzielniczego.¹²

Wpływ na zdolności rozrodcze

Badania prowadzone na szczurach i królikach nie dostarczyły dowodów na embriotoksyczne lub teratogenne działanie chinagolidu.¹³

Zaobserwowano natomiast, że zahamowanie wydzielania prolaktyny spowodowało mniejsze wydzielanie mleka u samic szczura, co w konsekwencji przyczyniło się do wzrostu śmiertelności wśród potomstwa tych samic.¹⁴

Należy zaznaczyć, że potencjalne działania chinagolidu na noworodki związane ze stosowaniem leku w czasie ciąży (w II i III trymestrze) oraz wpływ na zdolności rozrodcze kobiet nie zostały wystarczająco zbadane.¹⁵