Właściwości farmakokinetyczne
Alprazolam

Właściwości farmakokinetyczne alprazolamu

Alprazolam jest benzodiazepinową substancją leczniczą, której właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane i opisane w charakterystykach wielu produktów leczniczych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych alprazolamu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tej substancji z organizmu.¹

Wchłanianie

Alprazolam po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność tej substancji jest wysoka i wynosi 80% lub więcej, co oznacza, że większość podanej dawki przedostaje się do krążenia ogólnego.² Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest stosunkowo szybko – po 1-2 godzinach od podania doustnego, co wskazuje na sprawny proces absorpcji leku.^{3 4}

W przypadku alprazolamu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Xanax SR), wchłanianie przebiega wolniej, co skutkuje osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po dłuższym czasie – około 5-11 godzinach od podania. Stężenie alprazolamu w osoczu utrzymuje się w tym okresie na względnie stałym poziomie. Maksymalne stężenie jest jednak mniej więcej o połowę niższe niż w przypadku identycznej dawki leku o standardowym uwalnianiu.⁵

Farmakokinetyka alprazolamu przebiega według modelu liniowego do dawki 10 mg, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Dla zakresu dawek od 0,5 mg do 3 mg maksymalne stężenie w osoczu wynosi od 8 do 37 ng/ml.^{6 7}

Dystrybucja

Alprazolam po wchłonięciu do krwiobiegu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami według różnych źródeł wynosi od 70% do 80%. Większość źródeł wskazuje na 80% wiązanie z białkami surowicy w warunkach in vitro.^{8 9 10}

Okres półtrwania (t_1/2) alprazolamu, czyli czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku w osoczu o połowę, wynosi od 10 do 15 godzin, najczęściej określany jest jako 12-15 godzin.^{11 12}

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania alprazolamu ulega wydłużeniu i wynosi średnio 16 godzin, choć opisywany zakres wartości może wynosić od 6,3 do nawet 26,9 godzin.¹³ Podobnie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania może ulec wydłużeniu do około 19 godzin.¹⁴

Po podaniu wielokrotnym (kilku dawek), gdy osiągnięty zostaje stan stacjonarny, średnie stężenie alprazolamu w osoczu dla dawek od 1,5 mg do 10 mg na dobę wynosi od 18,3 do 100 ng/ml.^{15 16}

Metabolizm

Alprazolam podlega przede wszystkim procesom oksydacji w wątrobie.¹⁷ Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm alprazolamu jest cytochrom CYP3A4.¹⁸

Główne metabolity alprazolamu to:

• Alfa-hydroksyalprazolam – metabolit wykazujący aktywność biologiczną, choć mniejszą niż związek macierzysty. Według większości źródeł jego aktywność jest około połowę mniejsza niż aktywność samego alprazolamu.^{19 20}
• 4-hydroksyalprazolam – metabolit o aktywności biologicznej około 10-krotnie mniejszej niż alprazolam.²¹
• Pochodna benzofenonu – metabolit praktycznie pozbawiony aktywności biologicznej.²²

²³

Stężenia metabolitów alprazolamu w osoczu są zwykle bardzo niskie w porównaniu ze związkiem macierzystym.^{24 25}

Okresy półtrwania metabolitów alprazolamu są zbliżone do okresu półtrwania związku macierzystego.²⁶ Ze względu na niskie stężenia i ograniczoną aktywność biologiczną, metabolity mają ograniczony wpływ na całkowity efekt farmakologiczny alprazolamu.²⁷

Eliminacja

Alprazolam i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.^{28 29} Lek może być wydalany zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów.³⁰

Populacje specjalne

Parametry farmakokinetyczne alprazolamu mogą ulegać zmianom w określonych grupach pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania alprazolamu do około 16 godzin (w porównaniu z 12-15 godzin u młodszych dorosłych). Jest to spowodowane wolniejszym wydalaniem leku w tej grupie wiekowej.^{31 32}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do wydłużenia średniego okresu półtrwania alprazolamu do około 19 godzin, co wynika z upośledzonego metabolizmu wątrobowego leku.³³

Interakcje farmakokinetyczne

Ze względu na fakt, że alprazolam jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4, substancje wpływające na aktywność tego enzymu mogą istotnie zmieniać parametry farmakokinetyczne alprazolamu. Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie alprazolamu, wydłużać jego okres półtrwania i nasilać działanie, natomiast induktory mogą przyspieszać metabolizm, skracać okres półtrwania i osłabiać działanie terapeutyczne.³⁴

Parametry farmakokinetyczne formulacji o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Xanax SR) charakteryzują się odmiennymi parametrami wchłaniania w porównaniu do formulacji o standardowym uwalnianiu, natomiast biodostępność całkowita pozostaje identyczna. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, maksymalne i minimalne stężenia alprazolamu w osoczu dla obu rodzajów tabletek są podobne, przy czym dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanych co 12 godzin profil stężeń jest bardziej wyrównany niż dla tabletek o standardowym uwalnianiu podawanych w 4 dawkach podzielonych.³⁵