Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acebutolol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania acebutololu

Acebutolol jest selektywnym antagonistą receptorów β-adrenergicznych, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zaburzeń rytmu serca. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji są istotne z punktu widzenia oceny potencjalnego ryzyka podczas stosowania u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań przedklinicznych acebutololu, obejmujące ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Konwencjonalne badania toksykologiczne acebutololu wykazały dobrą tolerancję substancji zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Acebutolol był dobrze tolerowany zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym.² W badaniach przewlekłej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i myszach z zastosowaniem dawek przekraczających 15-krotnie maksymalną dawkę zalecaną u ludzi nie obserwowano istotnych działań toksycznych, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa acebutololu.³

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności acebutololu nie wykazały potencjału mutagennego. Przeprowadzone testy nie ujawniły zagrożenia dla materiału genetycznego komórek, co wskazuje na niskie ryzyko uszkodzeń DNA przy stosowaniu terapeutycznym.¹⁴

Rakotwórczość

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy acebutololu nie stwierdzono działania kancerogennego. Długoterminowe badania na modelach zwierzęcych, w których stosowano dawki wielokrotnie przekraczające dawki terapeutyczne dla ludzi, nie wykazały zwiększonego ryzyka powstawania nowotworów.³⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące wpływu acebutololu na reprodukcję zostały przeprowadzone w kilku modelach eksperymentalnych, obejmujących ocenę płodności, embriotoksyczności i teratogenności.

Płodność i zdolność reprodukcyjna

Ocenę płodności i ogólnej zdolności reprodukcyjnej przeprowadzono na szczurach w badaniu dwupokoleniowym. Szczurom podawano maksymalne dzienne dawki 220 mg acebutololu chlorowodorku/kg masy ciała z karmą. W tych badaniach nie zaobserwowano żadnych niepożądanych efektów wpływających na zdolności rozrodcze.⁵

Embriotoksyczność i teratogenność

Badania embriotoksyczności i teratogenności przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach i królikach, stosując zarówno podanie doustne, jak i dożylne. Acebutolol nie wykazywał działania embriotoksycznego ani teratogennego u tych gatunków przy podaniu drogą doustną od 6 do 16 dnia ciąży, w dawkach do 54 mg/kg/dobę. Również przy podawaniu drogą dożylną od dnia 5 do 17 (szczury) i od dnia 5 do 20 (króliki), nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego.⁶

Efekty pourodzeniowe

Pomimo braku działania teratogennego i embriotoksycznego, zaobserwowano wzrost śmiertelności pourodzeniowej we wszystkich grupach otrzymujących acebutolol w przypadku podawania doustnego w dawkach 50-240 mg/kg/dobę młodym samicom szczurów. U matek odnotowano przedłużenie ciąży i zmniejszoną laktację.⁷

Metabolizm i właściwości metabolitów

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania acebutololu jest fakt, że jego główny metabolit – diacetolol – wykazuje podobne właściwości farmakotoksykologiczne jak związek macierzysty. Oznacza to, że profil bezpieczeństwa metabolitu nie różni się znacząco od profilu samego acebutololu.⁸

Ocena całościowa bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu acebutololu w dawkach terapeutycznych.⁹¹

Jedyne istotne zastrzeżenie wynikające z badań przedklinicznych dotyczy zwiększonej śmiertelności pourodzeniowej przy podawaniu wysokich dawek acebutololu młodym samicom szczurów, co sugeruje konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet ciężarnych i karmiących piersią.⁷