Właściwości farmakokinetyczne
Zyvoxid 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Produkt leczniczy Zyvoxid zawiera biologicznie czynny (s)-linezolid, który w organizmie ulega metabolizacji do nieczynnych pochodnych. Profil farmakokinetyczny linezolidu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które determinują jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania.¹

Wchłanianie

Linezolid wykazuje szybkie i dobre wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 2 godzin od przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym, wyznaczona w badaniu typu „cross-over” porównującym dawkowanie doustne i dożylne, wynosi około 100%. Co istotne, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie substancji czynnej z postaci doustnej.²

Istotne z klinicznego punktu widzenia są parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym. Średnie wartości Cmax oraz Cmin w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). W przypadku podania doustnego linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, wartości Cmax oraz Cmin są wyższe i wynoszą odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l i 6,15 [2,94] mg/l. Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku.³

Dystrybucja

Linezolid charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą u zdrowych dorosłych około 40–50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niski i wynosi około 31%, co jest parametrem niezależnym od stężenia leku.⁴

Badania przeprowadzone na ograniczonej liczbie ochotników pozwoliły określić stężenia linezolidu w różnych płynach ustrojowych po podaniu wielokrotnym. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 oraz 0,55:1,0. W przypadku płynu nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych, stosunek stężenia do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.⁵

Istotne klinicznie są również dane dotyczące przenikania linezolidu do płynu mózgowo-rdzeniowego. W małym badaniu wykonanym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0.⁶

Metabolizm

Linezolid podlega metabolizmowi, którego pierwszym etapem jest oksydacja morfolinowego pierścienia cząsteczki, prowadząca do powstania dwóch głównych, nieczynnych pochodnych z otwartymi pierścieniami. Są to:

• Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300)
• Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) – podstawowy metabolit u człowieka, powstający w wyniku przemian nieenzymatycznych

Oprócz wymienionych, stwierdzono również występowanie innych nieczynnych metabolitów.⁷

Eliminacja

W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid jest wydalany z organizmu głównie następującymi drogami:

• z moczem – w postaci metabolitu PNU-142586 (40%)
• z moczem – w postaci leku macierzystego (30%)
• z moczem – w postaci metabolitu PNU-142300 (10%)

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, a metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających odpowiednio około 6% i 3% podanej dawki.⁸

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin. Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, wynikającą prawdopodobnie ze zmniejszenia nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Te różnice w klirensie są jednak nieznaczne i nie wpływają istotnie na okres półtrwania w fazie eliminacji.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny < 30 ml/min) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce linezolidu. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg występuje 7–8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów linezolidu w osoczu. Nie obserwuje się natomiast zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC dla produktu niezmienionego.<sup data-drug="Zyvoxid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. z klirensem kreatyniny 10

Hemodializa powoduje usunięcie głównych metabolitów linezolidu, jednak ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg pozostają nadal stosunkowo wyższe po dializie, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek.¹¹

Badanie przeprowadzone u 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wśród których 21 było regularnie dializowanych, wykazało, że po kilku dniach leczenia maksymalne stężenia w osoczu dwóch podstawowych metabolitów były 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały jednak zmianie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas ustalone w związku z ograniczonymi danymi o bezpieczeństwie stosowania.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z ograniczonych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu oraz jego głównych metabolitów – PNU-142300 i PNU-142586 – nie zmienia się u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (tj. klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (tj. klasa C w skali Childa-Pugha) nie była oceniana. Jednak ze względu na fakt, że linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego produktu.¹³

Dzieci i młodzież (<18 lat)

Dane dotyczące farmakokinetyki linezolidu w populacji pediatrycznej są ograniczone i nie są wystarczające do sformułowania jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania. Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, a następnie zmniejsza się wraz z wiekiem.<sup data-drug="Zyvoxid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku 14

Podawanie produktu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat, w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, powoduje narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę.¹⁵

Noworodki wykazują specyficzną farmakokinetykę linezolidu. Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko zwiększa się u noworodków w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym, u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie jest spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy szybko zwiększa się w tym okresie.¹⁶

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg jest podobna jak u dorosłych. Dlatego narażenie na produkt u osób w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin, będzie podobne do obserwowanego u dorosłych, otrzymujących produkt w tej samej dawce.¹⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego. U dzieci po zabiegu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez połączenie komory bocznej mózgu z jamą otrzewną, otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano zmienne stężenie linezolidu. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.¹⁹

Różnice między płciami

U kobiet obserwuje się pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych linezolidu w porównaniu do mężczyzn:

• Objętość dystrybucji jest nieznacznie mniejsza niż u mężczyzn
• Średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%
• Stężenia leku w osoczu są nieco większe, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała

Średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i u kobiet, w związku z czym nie oczekuje się, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet będą znacząco zwiększały się powyżej stężeń dobrze tolerowanych. Dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu u kobiet.²⁰