Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, oznaczonej kodem ATC: L01A X03. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych o różnych mocach: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg, przy czym każda z tych mocy różni się kolorem wieczka kapsułki oraz zawartością substancji pomocniczych.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do triazenów, który w środowisku o fizjologicznym pH przechodzi szybką chemiczną przemianę do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Cytotoksyczność MTIC wynika prawdopodobnie przede wszystkim z procesu alkilacji guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowo z alkilacji w pozycji N7. Uszkodzenia powstające w wyniku tych procesów obejmują przypuszczalnie błędną naprawę adduktów metylowych w DNA komórek nowotworowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność kliniczna temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została oceniona w badaniu klinicznym obejmującym 573 pacjentów. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Grupa leczona temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią (n=287)
• Grupa kontrolna leczona wyłącznie radioterapią (n=286)

W grupie otrzymującej terapię skojarzoną, temozolomid podawano w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez okres 42 dni (maksymalnie do 49 dni), rozpoczynając od pierwszego dnia radioterapii do jej zakończenia. Następnie, po 4-tygodniowej przerwie od zakończenia radioterapii, wdrażano monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc. podawaną od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie mogło obejmować maksymalnie 6 cykli. W trakcie radioterapii oraz leczenia skojarzonego z temozolomidem konieczne było stosowanie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis carinii.³

W okresie obserwacji po zakończeniu badania, temozolomid jako leczenie ratujące życie zastosowano u 161 z 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz u 62 z 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią.⁴

Wyniki badania wykazały istotną statystycznie przewagę w zakresie ogólnego czasu przeżycia w grupie stosującej temozolomid i radioterapię. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p<0,0001 (test log-rank) na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem. Szacowane prawdopodobieństwo przeżycia co najmniej 2 lat było znacząco wyższe w grupie leczonej radioterapią w skojarzeniu z temozolomidem w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (26% vs 10%).⁵

Należy jednak zwrócić uwagę, że wyniki badania nie były jednoznaczne w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), u których ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednakże w tej grupie pacjentów nie stwierdzono nieakceptowalnego ryzyka związanego z zastosowaniem temozolomidu.⁶

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność kliniczna temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (ze stanem ogólnym według skali Karnofskiego ≥70) z progresją lub wznową po zabiegu chirurgicznym i radioterapii została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:

1. Badanie nieporównawcze – obejmujące 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)
2. Randomizowane badanie z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną (prokarbazynę) – obejmujące 225 pacjentów (67% było wcześniej poddanych chemioterapii nitrozomocznikiem)

W obu badaniach głównym kryterium oceny skuteczności był wolny od progresji czas przeżycia (PFS), określany na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.⁷

Wyniki badania nieporównawczego wykazały, że PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia – 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.⁸

Natomiast w badaniu randomizowanym z grupą kontrolną wykazano, że temozolomid zapewnia istotnie wyższy wskaźnik PFS po 6 miesiącach w porównaniu do prokarbazyny (odpowiednio 21% vs 8%, p=0,008 w teście chi-kwadrat), z medianą PFS wynoszącą 2,89 miesiąca dla temozolomidu i 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p=0,0063 w teście log-rank). Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p=0,33 w teście log-rank). Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy, był istotnie wyższy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (p=0,019 w teście chi-kwadrat).⁹

Szczególnie korzystny efekt leczenia temozolomidem zaobserwowano u pacjentów poddanych wcześniej chemioterapii, u których stan ogólny według skali Karnofskiego wynosił 80 lub więcej.¹⁰

Dodatkowe analizy wykazały również przewagę temozolomidu nad prokarbazyną w odniesieniu do czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (spadek KPS poniżej 70 lub o co najmniej 30 punktów). Mediany czasów do progresji według tych kryteriów były od 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższe dla temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (p<0,01 do 0,03 w teście log-rank).¹¹

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu w leczeniu gwiaździaka anaplastycznego wykazującego pierwszą wznowę oceniono w wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach klinicznych II fazy. Uzyskane wyniki wskazują, że:

• PFS po 6 miesiącach wynosił 46%
• Mediana PFS wynosiła 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca

Ocena ogólnych wyników leczenia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT, n=162) wykazała 35% wskaźnik odpowiedzi, w tym 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych. U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby.¹²

Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były porównywalne.¹³

Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.¹⁴

Dzieci i młodzież

Temozolomid był również badany w populacji pediatrycznej. Badania kliniczne obejmowały dzieci i młodzież w wieku 3-18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni, zgodnie ze schematem stosowanym u dorosłych. Wyniki wykazały, że profil tolerancji temozolomidu w populacji pediatrycznej był podobny jak u pacjentów dorosłych.¹⁵