Właściwości farmakodynamiczne leku Telmix

Telmisartan, substancja czynna produktu leczniczego Telmix (dostępnego w dawkach 40 mg i 80 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Lek charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i wykazuje zróżnicowane właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Jego działanie polega na wyparciu angiotensyny II z miejsc wiązania z receptorem AT1, który odpowiada za poznany mechanizm działania angiotensyny II. Charakterystyczną cechą telmisartanu jest brak aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 – lek selektywnie łączy się z nim, tworząc długotrwałe połączenie. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych podtypów receptora AT, których funkcja pozostaje nieznana.²

Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy³

Istotnym farmakologicznym aspektem działania telmisartanu jest zdolność do prawie całkowitego hamowania zwiększenia ciśnienia tętniczego wywołanego przez angiotensynę II przy zastosowaniu dawki 80 mg. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje wykrywalny nawet po 48 godzinach.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego

Profil hipotensyjny telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem działania w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, przy czym efekt ten utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włączając okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. współczynnik trough to peak ratio) konsekwentnie przekraczał 80%, zarówno przy dawce 40 mg jak i 80 mg.⁶ W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od zastosowanej dawki, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są niejednoznaczne.⁷

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Udział komponentu moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu w mechanizmie hipotensyjnym nie został jeszcze jednoznacznie określony.⁸

Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych, w których porównywano go z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości sprzed rozpoczęcia terapii w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (rebound effect).¹⁰

Badania kliniczne bezpośrednio porównujące różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazały, że telmisartan charakteryzuje się znacząco mniejszą częstością występowania suchego kaszlu w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹¹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Działanie kardioprotekcyjne telmisartanu zostało ocenione w kilku dużych badaniach klinicznych, z których najważniejsze to ONTARGET, TRANSCEND oraz PRoFESS.

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym z powodu:

• Choroby niedokrwiennej serca
• Udaru mózgu
• Przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA)
• Choroby tętnic obwodowych
• Cukrzycy typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory, makro- lub mikroalbuminuria)¹²

Badanie obejmowało trzy grupy pacjentów: stosujących telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapię skojarzoną telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wyniósł 4,5 roku.¹³

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan charakteryzuje się podobną skutecznością jak ramipryl w redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca¹⁴

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wyniosła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10; p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych był również porównywalny i wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Telmisartan wykazał również podobną skuteczność jak ramipryl pod względem zapobiegania drugorzędowemu punktowi końcowemu (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) – współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08); p (nie gorszy niż) = 0,0004.¹⁶

W aspekcie tolerancji leczenia, kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie stosującej telmisartan.¹⁷

Co istotne, stosowanie terapii skojarzonej telmisartanu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków. Co więcej, w grupie przyjmującej leczenie skojarzone zaobserwowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólnych oraz znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń.¹⁸ Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁹

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami – 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05; p = 0,22).²⁰

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00; p = 0,048). Jednocześnie nie stwierdzono korzystnego wpływu terapii telmisartanem na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).²¹

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%), przy współczynniku ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06). Ponadto stwierdzono wyższą częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%), przy współczynniku ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76).²² Zaobserwowane zwiększenie częstości posocznicy może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.²³

Ostrzeżenia dotyczące leczenia skojarzonego

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów takiego leczenia skojarzonego na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁵ Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, obserwacje te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE, w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zwiększonej częstości zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Telmix u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ostatecznie określone.²⁹

Przeprowadzono badanie oceniające działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do <18 lat (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia 74,6 kg). Pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez 4 tygodnie. Przy włączeniu do badania wykluczono wtórne nadciśnienie tętnicze.<sup data-drug="Telmix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 30 U niektórych badanych zastosowano dawki przewyższające te rekomendowane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg stosowanej u dorosłych.³¹

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wyniosła:

• -14,5 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg
• -9,7 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan 1 mg/kg
• -6,0 (2,4) mmHg w grupie placebo³²

Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego wyniosła odpowiednio:

• -8,4 (1,5) mmHg w grupie telmisartanu 2 mg/kg
• -4,5 (1,6) mmHg w grupie telmisartanu 1 mg/kg
• -3,5 (2,1) mmHg w grupie placebo³³

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat wydają się być zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych. Zaobserwowano jednak zwiększenie liczby eozynofili w tej grupie wiekowej, czego nie stwierdzano u pacjentów dorosłych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.<sup data-drug="Telmix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 34

Należy podkreślić, że nie oceniono długotrwałej terapii telmisartanem u dzieci i młodzieży, a dostępne dane kliniczne nie pozwalają jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.³⁵