Właściwości farmakodynamiczne
Telmisartan Medical Valley 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, składnik aktywny produktu Telmisartan Medical Valley (dostępny w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II o kodzie ATC: C09CA07. Lek wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, wykazując aktywność po podaniu doustnym. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, wypierając endogenną angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Co istotne, telmisartan nie wykazuje żadnego działania agonistycznego względem receptora AT1, a jego wiązanie ma charakter długotrwały.²

Selektywność działania telmisartanu polega na braku powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcje tych receptorów, jak również potencjalne konsekwencje ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II (której stężenie wzrasta podczas terapii telmisartanem) pozostają niewyjaśnione.³

W kontekście mechanizmu działania należy podkreślić, że telmisartan:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza
• Nie blokuje kanałów jonowych
• Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy

Ostatnia właściwość jest istotna klinicznie, ponieważ nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, które obserwuje się często w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁴

Badania farmakodynamiczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Co istotne, efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i można go zaobserwować nawet po 48 godzinach od podania leku, co ma znaczenie kliniczne w utrzymaniu całodobowej kontroli ciśnienia tętniczego.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Profil działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem efektu terapeutycznego, który pojawia się w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego pacjent osiąga po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, a efekt ten utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włącznie z okresem ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg, co potwierdza długotrwały efekt terapeutyczny.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego istnieje wyraźna zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od dawki leku, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są niespójne. Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając jednocześnie na częstość pracy serca, co stanowi korzystny profil działania z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.⁸

Mechanizm hipotensyjnego działania telmisartanu nie został w pełni wyjaśniony w kontekście udziału efektu moczopędnego i zwiększonego wydalania sodu z moczem. Natomiast w badaniach porównawczych wykazano, że skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, w tym z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez występowania zjawiska odbicia (rebound effect), co stanowi istotną zaletę w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.¹⁰

Istotną korzyścią kliniczną stosowania telmisartanu w porównaniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny jest znacząco mniejsza częstość występowania suchego kaszlu, co wykazano w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących obie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym została oceniona w badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). To duże badanie obejmowało 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią).¹²

Pacjentów randomizowano do trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartanem 80 mg i ramiprylem 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹³

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan charakteryzuje się podobną skutecznością do ramiprylu w redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem 1,13). Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn był również porównywalny i wynosił 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁴

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004]. Ten punkt końcowy był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE, w którym porównywano ramipryl z placebo.¹⁵

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), stosowanych jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁶

W badaniu tym nie wykazano istotnych statystycznie różnic między telmisartanem a placebo w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Częstość występowania tego punktu wynosiła 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22).¹⁷

Jednakże wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nie stwierdzono natomiast korzystnego wpływu telmisartanu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W porównaniu z ramiprylem, telmisartan wykazuje korzystniejszy profil tolerancji w kontekście niektórych działań niepożądanych – kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem. Z drugiej strony, niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie telmisartanu.¹⁹

Istotnym ustaleniem badania ONTARGET był fakt, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano:

• Większą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Większą śmiertelność ogólną
• Częstsze występowanie hiperkaliemii
• Wyższą częstość niewydolności nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego
• Zwiększoną częstość omdleń

Z powyższych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.²⁰

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), obejmującym pacjentów w wieku 50 lat i starszych z przebytym niedawno udarem mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo (0,70% vs 0,49%, współczynnik ryzyka 1,43, 95% CI 1,00–2,06). Szczególnie niepokojący był wzrost częstości posocznicy zakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%), co dało współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76). Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być przypadkowe lub wynikać z nieznanego mechanizmu.²¹

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II, aby ocenić potencjalne korzyści takiego połączenia. Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, naczyniowo-mózgowymi lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe w zakresie chorobowości i śmiertelności. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie dla całej klasy leków. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.²⁴

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo obserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych
• Zwiększoną częstość udarów mózgu
• Większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ostatecznie określone, chociaż przeprowadzono badania w tej populacji.²⁶

W badaniu oceniającym działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu uczestniczyło 76 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• Telmisartan w dawce 1 mg/kg mc. (n=29)
• Telmisartan w dawce 2 mg/kg mc. (n=31)

Okres leczenia trwał cztery tygodnie. U wszystkich pacjentów wykluczono obecność wtórnego nadciśnienia tętniczego przed włączeniem do badania.<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do 27

Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do 160 mg, która była oceniana u dorosłych.²⁸

Wyniki badania, po skorygowaniu o grupę wiekową, wykazały następujące zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy):

Powyższe wyniki wskazują na zależność efektu hipotensyjnego od dawki telmisartanu w populacji pediatrycznej.²⁹

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych były generalnie podobne do obserwowanych u dorosłych. Nie przeprowadzono jednak oceny długotrwałej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 30

Istotną różnicą w profilu bezpieczeństwa między populacją pediatryczną a dorosłą było zwiększenie liczby eozynofilii obserwowane u dzieci i młodzieży, którego nie stwierdzano u dorosłych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje nieznane.³¹

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania telmisartanu w populacji pediatrycznej.³²