Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, jako antagonista receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz potwierdzoną skutecznością kliniczną w leczeniu schorzeń dróg oddechowych, szczególnie astmy oskrzelowej i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) stanowią grupę eikozanoidów o silnym działaniu zapalnym. Są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów, pełniąc rolę ważnych mediatorów w patofizjologii astmy. Ich działanie realizowane jest poprzez wiązanie z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT).²

Receptory CysLT typu 1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych człowieka, głównie w:

• komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych
• makrofagach obecnych w drogach oddechowych
• komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach)
• niektórych komórkach macierzystych szpiku

CysLTs odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie leukotrieny wywołują szereg patologicznych procesów, w tym:³

• skurcz oskrzeli – prowadzący do zwężenia światła dróg oddechowych
• nadmierne wydzielanie śluzu – zwiększające obturację oskrzeli
• zmianę przepuszczalności naczyń – prowadzącą do obrzęku
• napływ eozynofilów – komórek odpowiedzialnych za podtrzymywanie zapalenia

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, CysLT uwalniają się z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji alergicznej. Badania z prowokacją wewnątrznosową z zastosowaniem CysLT potwierdziły ich udział w nasileniu niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym, który po podaniu doustnym wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w niewielkich dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin od doustnego podania leku.⁵

Montelukast wykazuje istotne działanie synergistyczne z β-mimetykami – obserwuje się nasilenie działania bronchodylatacyjnego β-mimetyków pod wpływem montelukastu. Ponadto, lek ten wykazuje zdolność hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.⁶

Istotnym elementem działania montelukastu jest jego wpływ na liczbę eozynofilów. W porównaniu z placebo, montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. Badania wykazały również, że leczenie montelukastem prowadzi do istotnej redukcji eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie), co bezpośrednio przekłada się na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych z astmą

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, powoduje:⁸

• znaczącą poprawę porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) – wzrost o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo
• poprawę porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – wzrost o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-mimetyków o 26,1% (w porównaniu do redukcji o 4,6% w grupie placebo)

Pacjenci leczeni montelukastem zgłaszali znamienne zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.⁹

Stosowanie łączone z glikokortykosteroidami

Badania kliniczne dostarczyły dowodów na dodatkowe korzyści ze stosowania montelukastu w terapii skojarzonej z glikokortykosteroidami wziewnymi. Wykazano, że jednoczesne stosowanie beklometazonu w postaci wziewnej i montelukastu, w porównaniu z monoterapią beklometazonem, prowadzi do:¹⁰

• większej poprawy FEV1 – wzrost o 5,43% przy terapii skojarzonej w porównaniu do wzrostu o 1,04% przy monoterapii
• redukcji zużycia β-mimetyków o 8,70% przy terapii skojarzonej, w porównaniu ze wzrostem o 2,64% przy monoterapii

Porównanie z glikokortykosteroidami wziewnymi

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik z komorą inhalacyjną), montelukast wykazuje szybszą początkową reakcję na leczenie. Chociaż w 12-tygodniowym badaniu beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 13,3% dla beklometazonu vs 7,49% dla montelukastu; redukcja zużycia β-mimetyków: 43,89% dla beklometazonu vs 28,28% dla montelukastu), to u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną.¹¹

Warto podkreślić, że u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, natomiast taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem.¹²

Skuteczność w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych z astmą oskrzelową i towarzyszącym sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Montelukast w tabletkach 10 mg, podawany raz na dobę, wykazał statystycznie istotną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.¹³

Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa uwzględniała:¹⁴

• objawy nosowe występujące w ciągu dnia:
  • przekrwienie błony śluzowej nosa
  • wodnisty wyciek z nosa
  • kichanie
  • swędzenie nosa
• objawy występujące w nocy:
  • przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu
  • trudności w zasypianiu
  • ilość przebudzeń w ciągu nocy

Zarówno według ogólnej oceny pacjentów, jak i lekarzy, stwierdzono znamienną poprawę objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.¹⁵

Skuteczność u dzieci z astmą

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, stosowanie montelukastu w dawce 5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazało:¹⁶

• znamienną poprawę wskaźników czynności układu oddechowego:
  • wzrost FEV1 o 8,71% (vs. 4,16% w grupie placebo)
  • zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min (vs. 17,8 l/min w grupie placebo)
• zmniejszenie zużycia doraźnie podawanych β-mimetyków o 11,7% (podczas gdy w grupie placebo zanotowano wzrost zużycia o 8,2%)

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje skuteczność w zmniejszaniu powysiłkowego skurczu oskrzeli zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych stwierdzono:¹⁷

• znamienne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli – maksymalny spadek FEV1 w grupie montelukastu wyniósł 22,33% w porównaniu z 32,40% w grupie placebo
• skrócenie czasu powrotu FEV1 do wartości w granicach 5% wyjściowego pomiaru – 44,22 min w grupie montelukastu vs. 60,64 min w grupie placebo
• utrzymywanie się działania leku przez cały 12-tygodniowy okres badania

Podobne efekty zaobserwowano w badaniu z udziałem dzieci:¹⁸

• maksymalny spadek FEV1 wyniósł 18,27% w grupie montelukastu vs. 26,11% w grupie placebo
• czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wyjściowego FEV1 wyniósł 17,76 min w grupie montelukastu vs. 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie montelukastu utrzymywało się przez cały okres między dawkami podawanymi raz na dobę.¹⁹

Skuteczność u pacjentów z astmą aspirynową

U pacjentów z astmą aspirynową, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo, wykazało znamienną poprawę kontroli astmy:²⁰

• zwiększenie FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu vs. spadek o 1,74% w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-mimetyków o 27,78% w grupie montelukastu vs. wzrost o 2,09% w grupie placebo