Właściwości farmakokinetyczne produktu Femoston mini (0,5 mg + 2,5 mg)

Produkt Femoston mini zawiera dwie substancje czynne: 0,5 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego oraz 2,5 mg dydrogesteronu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników, które determinują losy tych substancji w organizmie po podaniu doustnym.¹

Właściwości farmakokinetyczne estradiolu

Wchłanianie estradiolu

Proces wchłaniania estradiolu jest ściśle związany z wielkością cząsteczek substancji. Estradiol zmikronizowany zastosowany w produkcie Femoston mini charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dzięki zmniejszeniu wielkości cząsteczek substancji czynnej poprzez mikronizację, zwiększa się powierzchnia kontaktu z błoną śluzową przewodu pokarmowego, co znacząco poprawia biodostępność leku.²

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym dla estradiolu (E2), estronu (E1) i siarczanu estronu (E1S) przedstawiają się następująco:³

Dystrybucja estradiolu

Po wchłonięciu estrogeny występują w krwiobiegu w postaci niezwiązanej (wolnej) oraz związanej z białkami osocza. Znacząca większość, bo aż 98-99% dawki estradiolu, wiąże się z białkami osocza. Z tej puli około 30-52% wiąże się z albuminą, a 46-69% z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko niewielka ilość krążącego estradiolu pozostaje w formie wolnej, biologicznie aktywnej.⁴

Metabolizm estradiolu

Estradiol po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne metabolity występują w formie nieskoniugowanej i skoniugowanej, najważniejsze z nich to estron i siarczan estronu. Te metabolity zachowują częściową aktywność estrogenową i mogą wpływać na działanie farmakologiczne estradiolu. Mogą oddziaływać bezpośrednio lub po wcześniejszej konwersji do estradiolu. Warto zwrócić uwagę na istotny proces krążenia jelitowo-wątrobowego, któremu może podlegać siarczan estronu, co przedłuża jego biologiczne działanie w organizmie.⁵

Eliminacja estradiolu

Eliminacja estradiolu i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki. W moczu dominują formy skoniugowane z kwasem glukuronowym: glukuronian estronu i glukuronian estradiolu. Okres półtrwania estradiolu w organizmie wynosi od 10 do 16 godzin. Należy pamiętać, że estrogeny przenikają do mleka kobiet karmiących piersią, co stanowi istotną informację kliniczną.⁶

Zależność dawki i czasu estradiolu

Po doustnym podaniu produktu Femoston mini, stężenie estradiolu w osoczu osiąga stan równowagi (steady-state) po około 5 dniach regularnego stosowania. Pełny stan równowagi dynamicznej ustala się zazwyczaj w ciągu 8-11 dni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Ten okres jest kluczowy z perspektywy klinicznej, gdyż pełny efekt terapeutyczny można oczekiwać dopiero po osiągnięciu stanu równowagi.⁷

Właściwości farmakokinetyczne dydrogesteronu

Wchłanianie dydrogesteronu

Dydrogesteron po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (T.max) mieści się w przedziale od 0,5 do 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Całkowita biodostępność dydrogesteronu po podaniu doustnym wynosi 28%, co ustalono na podstawie porównania podania 20 mg drogą doustną z 7,8 mg podanymi we wlewie dożylnym.⁸

Parametry farmakokinetyczne dydrogesteronu (D) i jego głównego metabolitu 20α-dihydrodydrogesteronu (DHD) dla dawki 2,5 mg przedstawiają się następująco:⁹

Dystrybucja dydrogesteronu

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji dydrogesteronu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 litrów, co świadczy o szerokim rozprowadzeniu leku w tkankach. Zarówno dydrogesteron, jak i jego główny metabolit DHD, w znacznym stopniu (ponad 90%) wiążą się z białkami osocza, co wpływa na ich dystrybucję i czas działania w organizmie.¹⁰

Metabolizm dydrogesteronu

Dydrogesteron po podaniu doustnym podlega szybkiej biotransformacji do głównego metabolitu – 20α-dihydrodydrogesteronu (DHD). Największe stężenie DHD w osoczu jest osiągane już po 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Co istotne, stężenie tego metabolitu w osoczu jest znacznie wyższe niż stężenie związku macierzystego. Pole pod krzywą stężenia (AUC) dla DHD jest 40-krotnie większe niż dla dydrogesteronu, a stężenie maksymalne (Cmax) jest 25-krotnie wyższe.¹¹

Okres półtrwania dydrogesteronu wynosi 5-7 godzin, natomiast jego głównego metabolitu DHD 14-17 godzin. Charakterystyczną cechą wszystkich metabolitów dydrogesteronu jest zachowanie konfiguracji 4,6 dien-3-jeden substancji macierzystej oraz brak 17 α-hydroksylacji. Ta specyficzna struktura chemiczna tłumaczy brak aktywności estrogenowej i androgenowej dydrogesteronu, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹²

Eliminacja dydrogesteronu

Po doustnym podaniu znakowanego dydrogesteronu, średnio 63% dawki jest wydalane z moczem. Całkowity klirens osocza wynosi 6,4 l/min. Proces eliminacji dydrogesteronu jest stosunkowo szybki i kompletny, gdyż wydalanie jest zakończone w ciągu 72 godzin od podania. DHD, jako główny metabolit, występuje w moczu przede wszystkim w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym, co zwiększa jego rozpuszczalność w wodzie i ułatwia wydalanie przez nerki.¹³

Zależność dawki i czasu dydrogesteronu

Farmakokinetyka dydrogesteronu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek od 2,5 do 10 mg, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu. Analiza porównawcza kinetyki po podaniu jednorazowym i wielokrotnym wskazuje, że parametry farmakokinetyczne dydrogesteronu i DHD nie ulegają zmianie podczas długotrwałego podawania. Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, bo już po 3 dniach regularnego stosowania leku.¹⁴