Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu, oznaczonej kodem ATC: C03DA04. Lek ten jest stosowany w terapii schorzeń sercowo-naczyniowych, wykazując selektywne działanie na receptory mineralokortykoidowe.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego główne działanie polega na blokowaniu wiązania aldosteronu – kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie eplerenonu powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (regulacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Co istotne, wynikające z tego zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz podwyższone stężenie krążącego aldosteronu nie zmniejszają skuteczności działania eplerenonu.³

W badaniach z zastosowaniem różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie tego leku do standardowej terapii skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobne obserwacje poczyniono w podanalizie badania EPHESUS dotyczącej układu sercowo-nerkowego, gdzie wykazano, że leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Wyniki te potwierdzają skuteczne blokowanie receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność eplerenonu

Badanie EPHESUS

EPHESUS było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem trwającym 3 lata. Uczestniczyło w nim 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca, zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca. Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, rozpoczynając w okresie 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału.⁵

Dawkowanie rozpoczynano od 25 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 6

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

W badaniu EPHESUS zostały zdefiniowane dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowita oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza wyników wykazała, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% pacjentów w grupie placebo. Złożony punkt końcowy wystąpił u 26,7% osób w grupie eplerenonu oraz u 30,0% w grupie placebo.⁷

Wyniki badania EPHESUS wykazały, że terapia eplerenonem w porównaniu z placebo:⁸

• zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p = 0,008), głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zmniejszyła ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p = 0,002)
• osiągnęła bezwzględną redukcję ryzyka dla punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wynoszącą odpowiednio 2,3% i 3,3%

Skuteczność kliniczna była początkowo wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u osób starszych (powyżej 75 lat) nie zostały jednoznacznie określone. Badanie wykazało również, że wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.⁹

W zakresie bezpieczeństwa terapii w badaniu EPHESUS zaobserwowano:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 10

• hiperkaliemię u 3,4% pacjentów w grupie eplerenonu wobec 2,0% w grupie placebo (p < 0,001)
• hipokaliemię u 0,5% pacjentów w grupie eplerenonu wobec 1,5% w grupie placebo (p < 0,001)

W badaniach elektrokardiograficznych przeprowadzonych u 147 zdrowych osób podczas badań farmakokinetycznych nie zaobserwowano jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstępu PR czy QT.¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF zostało przeprowadzone w celu oceny wpływu eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).¹²

Do badania włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. Brain Natriuretic Peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>13}

• wiek co najmniej 55 lat
• frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 30% lub ≤ 35% z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub
• stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) co najmniej 250 pg/ml lub
• stężenie amino pro-BNP w osoczu co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn lub 750 pg/ml u kobiet

Schemat dawkowania eplerenonu w badaniu wyglądał następująco:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 14

• dawka początkowa 25 mg raz na dobę, zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę (jeśli stężenie potasu w surowicy < 5,0 mmol/l)
• w przypadku GFR 30-49 ml/min/1,73 m²: dawka początkowa 25 mg co drugą dobę, zwiększana do 25 mg raz na dobę

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu wzięło udział 2737 pacjentów otrzymujących eplerenon lub placebo jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej:¹⁵

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badanej populacji wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS – około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione defibrylatory lub zastosowaną terapię resynchronizacyjną (CRT).¹⁶

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwotny punkt końcowy, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, wystąpił u 18,3% pacjentów w grupie eplerenonu (249 osób) w porównaniu do 25,9% w grupie placebo (356 osób). Oznacza to względną redukcję ryzyka o 37% (RR 0,63; 95% CI: 0,54-0,74; p < 0,001). Efekt eplerenonu był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach.<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 17

W odniesieniu do wtórnych punktów końcowych wykazano, że eplerenon zmniejszył:¹⁸

• ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 24% – 12,5% (171 uczestników) w grupie eplerenonu vs 15,5% (213 uczestników) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI: 0,62-0,93; p = 0,008)
• ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 24% – 10,8% (147 uczestników) w grupie eplerenonu vs 13,5% (185 uczestników) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI: 0,61-0,94; p = 0,01)

W zakresie bezpieczeństwa, w badaniu EMPHASIS-HF zaobserwowano: ^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 19}

• hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) u 11,8% (158 uczestników) w grupie eplerenonu vs 7,2% (96 uczestników) w grupie placebo (p < 0,001)
• istotnie mniejszą częstość hipokaliemii (stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l) w grupie eplerenonu (38,9%) w porównaniu z placebo (48,4%) (p < 0,0001)

Zastosowanie eplerenonu w populacji pediatrycznej

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z badań w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym:²⁰

• 10-tygodniowe badanie z udziałem dzieci i młodzieży (wiek 4-16 lat, n = 304) z nadciśnieniem tętniczym wykazało, że podawanie eplerenonu w dawkach 25-100 mg raz na dobę (zapewniających narażenie organizmu podobne jak u dorosłych) nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi
• W rocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 uczestników w wieku 5-17 lat, profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny jak u dorosłych

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań z zastosowaniem eplerenonu u dzieci poniżej 4 roku życia z nadciśnieniem tętniczym ze względu na brak skuteczności wykazany w badaniach z udziałem starszych dzieci.²¹

Nie przeprowadzono żadnych długoterminowych badań oceniających wpływ eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²²