Właściwości farmakokinetyczne
Clatra 20 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki bilastyny

Bilastyna to substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Clatra w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawce 20 mg. Właściwości farmakokinetyczne bilastyny zostały szczegółowo zbadane z wykorzystaniem różnych postaci farmaceutycznych. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników, które wykazały biorównoważność bilastyny w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej oraz tradycyjnych tabletek w dawce 20 mg.¹

Proces wchłaniania bilastyny

Bilastyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, po około 1,3 godziny od momentu przyjęcia leku. Istotną informacją z punktu widzenia terapeutycznego jest brak kumulacji bilastyny w organizmie podczas regularnego stosowania. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 61%, co oznacza, że ponad połowa podanej dawki dostaje się do krążenia ogólnego.²

Dystrybucja bilastyny w organizmie

Procesy dystrybucji bilastyny w organizmie są ściśle związane z jej oddziaływaniem z różnymi białkami transportującymi. Wyniki badań in vitro i in vivo potwierdziły, że bilastyna jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP). To właśnie te interakcje z białkami transportującymi leżą u podstaw niektórych istotnych klinicznie interakcji lekowych bilastyny, np. z ketokonazolem, erytromycyną, diltiazemem czy sokiem grejpfrutowym.³

Interakcje z białkami transportującymi

Bilastyna nie jest substratem dla innych białek nośnikowych, takich jak BCRP (białko oporności raka piersi) czy transporterów nerkowych OCT2, OAT1 i OAT3. Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się istotnego wpływu hamującego bilastyny na szereg białek transportujących występujących w krążeniu ogólnym, w tym P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i NTCP. Jedynie w przypadku P-glikoproteiny, OATP2B1 i OCT1 zaobserwowano łagodny efekt hamujący, jednak szacunkowe stężenie hamujące IC50 wynoszące ≥ 300 µM jest znacznie wyższe niż maksymalne stężenie leku (Cmax) osiągane w surowicy, co wskazuje na brak istotności klinicznej tych interakcji.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć hamującego wpływu bilastyny na białka nośnikowe obecne w błonie śluzowej jelit, w szczególności na P-glikoproteinę (P-gp), co może mieć znaczenie dla wchłaniania niektórych jednocześnie podawanych leków.⁵

Wiązanie z białkami osocza

Bilastyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W dawkach terapeutycznych stopień wiązania z białkami osocza wynosi 84-90%, co jest istotnym parametrem wpływającym na dystrybucję leku w organizmie.⁶

Metabolizm bilastyny

Badania in vitro dotyczące wpływu bilastyny na aktywność izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) wykazały, że substancja ta nie indukuje ani nie hamuje aktywności tych enzymów. Jest to ważna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, ponieważ wiele leków jest metabolizowanych właśnie przez izoenzymy CYP450.⁷

Eliminacja bilastyny z organizmu

Procesy eliminacji bilastyny zostały szczegółowo zbadane w badaniu bilansu masy z wykorzystaniem bilastyny znakowanej izotopem węgla 14C. Badanie przeprowadzone u zdrowych, dorosłych ochotników, którym podano jednorazową dawkę 20 mg znakowanej bilastyny, wykazało, że prawie 95% podanej dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej bilastyny – 28,3% z moczem oraz 66,5% z kałem. Wyniki te jednoznacznie potwierdzają, że bilastyna nie ulega istotnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka.⁸

Okres półtrwania bilastyny u zdrowych ochotników wynosi średnio 14,5 godziny, co umożliwia skuteczne dawkowanie leku raz na dobę.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie badanych dawek, od 5 do 220 mg. Oznacza to, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności efektu terapeutycznego. Dodatkowo obserwuje się niewielką zmienność międzyosobniczą w parametrach farmakokinetycznych bilastyny, co również przyczynia się do przewidywalności jej działania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bilastyny. Wyniki wskazują na znaczący wpływ funkcji nerek na parametry farmakokinetyczne bilastyny. Wartość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC0-∞) zwiększała się wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek: ^{80 ml/min/1,73 m2) do: 967,4 (±140,2) ng x h/ml u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ng x h/ml u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), i 1708,5 (±699,0) ng x h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR: 11}

Również okres półtrwania bilastyny ulegał wydłużeniu w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, od 9,3 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do około 15-20 godzin u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek.¹²

Należy podkreślić, że niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek, bilastyna była całkowicie wydalana z moczem u wszystkich pacjentów w ciągu 48-72 godzin. Pomimo obserwowanych zmian w parametrach farmakokinetycznych, stężenia bilastyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieściły się w bezpiecznym zakresie, dlatego nie oczekuje się, aby zaobserwowane zmiany miały istotny wpływ na bezpieczeństwo stosowania bilastyny.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby brak jest szczegółowych danych farmakokinetycznych. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie ludzkim, a wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują, że jest ona wydalana głównie przez nerki (z jedynie niewielkim udziałem wydalania z żółcią), można przypuszczać, że zmiany w czynności wątroby nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę bilastyny.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Jednak dostępne wyniki nie wskazują na występowanie statystycznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi dorosłymi (18-35 lat). Sugeruje to, że u osób starszych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania bilastyny z powodu wieku.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka bilastyny w populacji pediatrycznej była przedmiotem szczegółowych badań. W przypadku młodzieży w wieku 12-17 lat, z powodu braku dostępnych danych farmakokinetycznych, uznano za właściwe ekstrapolowanie danych dotyczących osób dorosłych.¹⁶

Dla dzieci w wieku 4-11 lat dane farmakokinetyczne uzyskano w badaniu fazy II, w którym uczestniczyło 31 dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Dzieci te otrzymywały bilastynę w dawce 10 mg raz na dobę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu bilastyny w dawce 10 mg dzieciom (w wieku 6-11 lat) jest równoważna do obserwowanej po podaniu dawki 20 mg dorosłym i młodzieży, ze średnią wartością AUC wynoszącą 1014 ng*hr/ml.¹⁷

Uzyskane wartości ekspozycji były znacząco poniżej progu bezpieczeństwa wyznaczonego w oparciu o dane dotyczące podawania bilastyny w dawce 80 mg raz na dobę osobom dorosłym, co potwierdza odpowiedni profil bezpieczeństwa produktu. Na podstawie wyników badań potwierdzono, że dawka 10 mg bilastyny podawana doustnie raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg.¹⁸