Właściwości farmakokinetyczne
Cefepime Kabi 2 g

Właściwości farmakokinetyczne cefepimu

Cefepim wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 250 mg do 2 g podawanych dożylnie, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki. Profil farmakokinetyczny pozostaje stabilny i nie zmienia się w trakcie kontynuowania terapii¹.

Stężenia w osoczu po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnym cefepimu obserwuje się wysokie stężenia w osoczu, które następnie ulegają stopniowej eliminacji. Poniższa tabela przedstawia średnie stężenia cefepimu w osoczu u dorosłych po 30-minutowej infuzji dożylnej²:

Wartości podane w tabeli wyrażone są w μg/ml.

Dystrybucja cefepimu

Cefepim charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia terapeutyczne wystarczające do eliminacji większości powszechnie występujących patogenów. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi średnio 18 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w organizmie. Dystrybucja cefepimu do tkanek nie ulega zmianie po zastosowaniu dawek w przedziale 250 mg – 2 g³.

Wiązanie z białkami osocza jest niskie i wynosi mniej niż 16,4%, co oznacza, że większość leku pozostaje w formie wolnej, aktywnej farmakologicznie. Stopień wiązania z białkami nie zależy od stężenia cefepimu w surowicy⁴.

Penetracja do tkanek i płynów ustrojowych

Cefepim wykazuje dobrą penetrację do różnych tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia terapeutyczne w wielu miejscach. Poniższa tabela przedstawia średnie stężenia cefepimu w różnych tkankach i płynach⁵:

* Próbka moczu pobrana w ciągu 0-4 godz. po podaniu leku
** Próbka osocza pobrana 4 godziny po wstrzyknięciu

Penetracja do ośrodkowego układu nerwowego

Cefepim przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, co jest szczególnie istotne w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów pediatrycznych z podejrzeniem infekcji OUN, którym podawano cefepim w dawce 50 mg/kg mc. co 8 godzin, obserwowano następujące stężenia⁶:

* pacjenci w wieku od 3,1 miesiąca do 12 lat (średni wiek 2,6 roku)

Dane te pokazują, że stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu (CSF/O) zwiększa się z czasem, osiągając po 8 godzinach wartość około 1, co świadczy o dobrej penetracji cefepimu do płynu mózgowo-rdzeniowego⁷.

Metabolizm

Cefepim podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcanie do pochodnej N-metylopirolidyny, która następnie szybko jest przekształcana do N-tlenku. Około 85% podanej dawki cefepimu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast metabolity stanowią niewielki odsetek wydalanej dawki⁸:

• mniej niż 1% – pochodna N-metylopirolidyny
• 6,8% – N-tlenek
• 2,5% – epimer cefepimu

Eliminacja

Cefepim charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym średnio około 2 godzin. Parametr ten pozostaje stały niezależnie od podanej dawki w zakresie 250 mg do 2 g. U zdrowych osób, które otrzymywały dawki do 2 g dożylnie co 8 godzin przez okres 9 dni, nie obserwowano kumulacji leku w organizmie⁹.

Cefepim jest wydalany głównie przez nerki, przy czym średni klirens całkowity wynosi 120 ml/min, a średni klirens nerkowy 110 ml/min. Eliminacja następuje niemal w całości przez nerki, głównie w procesie przesączania kłębuszkowego¹⁰.

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) cefepim wykazuje modyfikację parametrów farmakokinetycznych. U zdrowych ochotników w wieku 65 lat lub starszych, po dożylnym podaniu 1 g cefepimu w pojedynczej dawce obserwowano:

• zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• zmniejszenie klirensu nerkowego w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w młodszym wieku

Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki¹¹.

Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku, którzy otrzymywali standardowe dawki dla dorosłych, skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania były porównywalne do obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów (z wyjątkiem osób z zaburzeniami czynności nerek)¹².

Zaburzenia czynności wątroby

Pojedyncza dawka 1 g cefepimu podana dożylnie pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby nie powodowała zmian parametrów farmakokinetycznych leku. Wynika z tego, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki cefepimu, pod warunkiem że nie współistnieją zaburzenia czynności nerek¹³.

Farmakokinetyka cefepimu nie ulega również istotnym klinicznie zmianom u pacjentów z mukowiscydozą¹⁴.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o różnym nasileniu wykazano istotne wydłużenie okresu półtrwania cefepimu w fazie eliminacji. Zidentyfikowano liniową zależność pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem kreatyniny¹⁵.

U pacjentów poddawanych dializoterapii średni okres półtrwania w fazie eliminacji znacząco się wydłuża:

• 13 godzin – u pacjentów poddawanych hemodializie
• 19 godzin – u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO)

Te dane wskazują na konieczność dostosowania dawki cefepimu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹⁶.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę cefepimu badano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, którym podawano lek dożylnie w pojedynczych i wielokrotnych dawkach wynoszących 50 mg/kg mc. Dawki wielokrotne podawano co 8 lub 12 godzin przez co najmniej 48 godzin¹⁷.

Średnie stężenia cefepimu w osoczu po podaniu dawki początkowej były podobne do stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu dodatkowych dawek obserwowano jedynie nieznaczną kumulację leku. Wartości parametrów farmakokinetycznych u niemowląt i dzieci po podaniu dawki początkowej i po uzyskaniu stanu stacjonarnego były takie same, niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania (co 12 godzin lub co 8 godzin). Nie stwierdzono również różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku ani od płci pacjentów pediatrycznych¹⁸.

Najważniejsze parametry farmakokinetyczne cefepimu w populacji pediatrycznej¹⁹:

• średni klirens całkowity: 3,3 ml/min/kg
• objętość dystrybucji: 0,3 l/kg
• całkowity średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 1,7 godziny
• procent dawki wydalany z moczem w postaci niezmienionej: 60,4%
• średni klirens nerkowy: 2,0 ml/min/kg

Podobnie jak u dorosłych, cefepim u dzieci wydalany jest głównie przez nerki²⁰.