Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie azytromycyny zawartej w preparacie AzitroLEK wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które personel medyczny powinien uwzględnić przy przepisywaniu tego leku pacjentom.¹

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, stosowanie azytromycyny może prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, anafilaksji (czasami zakończonej zgonem) oraz poważnych reakcji skórnych, takich jak:²

• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella, TEN) – rzadko prowadząca do zgonu
• Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

W przebiegu niektórych reakcji alergicznych na azytromycynę obserwowano nawroty objawów po zakończeniu terapii, co wymaga dłuższego okresu obserwacji i leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne. Należy pamiętać, że po zaprzestaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawów alergicznych.³

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba jest głównym narządem biorącym udział w eliminacji azytromycyny, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. W trakcie terapii azytromycyną raportowano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby. U niektórych pacjentów mogły wcześniej występować choroby wątroby lub stosowane były jednocześnie leki o działaniu hepatotoksycznym.⁴

W przypadku pojawienia się objawów dysfunkcji wątroby, takich jak:⁵

• szybko rozwijająca się astenia (osłabienie) z towarzyszącą żółtaczką
• ciemne zabarwienie moczu
• zwiększona skłonność do krwawień
• encefalopatia wątrobowa

należy natychmiast przeprowadzić testy diagnostyczne oceniające funkcję wątroby. W przypadku stwierdzenia zaburzeń czynności wątroby leczenie azytromycyną należy przerwać. Zgłaszano również inne zaburzenia wątrobowe, takie jak zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, martwica wątroby oraz niewydolność wątroby, a niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Natychmiastowe zaprzestanie stosowania azytromycyny jest konieczne przy pojawieniu się objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby.⁶

Przerostowe zwężenie odźwiernika u niemowląt

U noworodków leczonych azytromycyną (do 42. dnia życia) zgłaszano wystąpienie przerostowego zwężenia odźwiernika (IHPS – infantile hypertrophic pyloric stenosis). Należy poinformować rodziców i opiekunów o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się u dziecka wymiotów lub nerwowości podczas karmienia.⁷

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

W związku ze stosowaniem antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, zgłaszano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia azytromycyną wystąpiła biegunka.⁸

Pochodne alkaloidów sporyszu

U pacjentów przyjmujących pochodne alkaloidów sporyszu jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych może przyspieszyć wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Chociaż brak danych dotyczących interakcji między pochodnymi alkaloidów sporyszu a azytromycyną, ze względu na teoretyczne ryzyko zatrucia nie należy jednocześnie stosować tych leków.⁹

Nadkażenia i oporność bakteryjna

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, zaleca się obserwację pacjenta pod kątem objawów nadkażenia opornymi drobnoustrojami, w tym grzybami. Należy pamiętać, że między azytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi (erytromycyną, klarytromycyną, roksytromycyną), linkozamidami i streptograminą B występuje oporność krzyżowa (fenotyp MLSB). Z tego względu nie zaleca się równoczesnego stosowania kilku produktów leczniczych z tej samej lub pokrewnej grupy antybiotyków.¹⁰

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym azytromycyny, obserwowano występowanie biegunki wywołanej przez Clostridioides difficile (CDAD – Clostridioides difficile associated diarrhoea). Schorzenie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną jelita grubego, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie te produkują toksyny A i B, które biorą udział w rozwoju CDAD.¹¹

Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksynę mogą powodować zakażenia oporne na leczenie przeciwbakteryjne i zwiększać chorobowość oraz śmiertelność. W niektórych przypadkach konieczne może być chirurgiczne wycięcie okrężnicy. Rozpoznanie CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta, u którego po zastosowaniu antybiotyku wystąpi biegunka. Konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu, gdyż notowano występowanie CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od zakończenia antybiotykoterapii.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 10 ml/min, obserwowano zwiększenie o 33% całkowitego wpływu azytromycyny na organizm. Fakt ten należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tych chorych.¹³

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie czasu repolaryzacji serca i odstępu QT, które wiąże się z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes. Ponieważ poniższe sytuacje mogą zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes), co może prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia arytmii, szczególnie u kobiet i osób w podeszłym wieku.¹⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:¹⁵

• z wrodzonym lub udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT
• otrzymujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT, takie jak:
  • leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna i prokainamid)
  • leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol)
  • cyzapryd i terfenadyna
  • leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd)
  • leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram)
  • fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, lewofloksacyna)
• z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza hipokaliemią i hipomagnezemią
• z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca

Wyniki badań oceniających ryzyko działań niepożądanych makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym azytromycyny. Przepisując azytromycynę, należy rozważyć zarówno te ryzyko, jak i potencjalne korzyści terapeutyczne.¹⁶

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną notowano zaostrzenie objawów miastenii oraz nowe przypadki zespołu miastenicznego. Pacjenci z tą chorobą powinni być pod szczególną obserwacją podczas terapii.¹⁷

Ograniczenia zastosowania u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azytromycyny w zapobieganiu lub leczeniu zakażeń wywołanych przez prątki Mycobacterium avium complex u dzieci.¹⁸

Ograniczenia zastosowania w poszczególnych typach zakażeń

AzitroLEK w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest odpowiedni do leczenia ciężkich zakażeń, w których konieczne jest szybkie uzyskanie dużego stężenia antybiotyku we krwi.¹⁹

Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu empirycznym zakażeń na obszarach, na których częstość występowania szczepów opornych wynosi 10% lub więcej. Na terenach o dużej częstości występowania oporności na erytromycynę A, szczególnie istotne jest uwzględnienie zmian wzorca wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.²⁰

W niektórych krajach europejskich obserwowano wysoką oporność na azytromycynę szczepów Streptococcus pneumoniae (>30%), co należy wziąć pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez te bakterie.^{Zastosowanie w konkretnych typach zakażeń}

Należy uwzględnić następujące zalecenia dotyczące poszczególnych zakażeń:²²

W przypadku zakażeń skóry i tkanki podskórnej należy pamiętać, że główny patogen wywołujący zakażenia tkanek miękkich – Staphylococcus aureus – jest często oporny na azytromycynę. Z tego względu przeprowadzenie badania wrażliwości uznaje się za warunek konieczny przed rozpoczęciem leczenia azytromycyną zakażeń tkanek miękkich.²³

Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.²⁴

Przed rozpoczęciem leczenia chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, że nie występuje jednoczesne zakażenie T. pallidum.²⁵

Choroby neurologiczne i psychiczne

Azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.²⁶

Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi

AzitroLEK w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera różne substancje pomocnicze, które mogą wywoływać niepożądane reakcje u pacjentów z określonymi schorzeniami.²⁷

• Sacharoza:
  • AzitroLEK 100 mg/5 ml: 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,82 g sacharozy
  • AzitroLEK 200 mg/5 ml: 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 3,71 g sacharozy
  • Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego
• Aspartam (E 951): każde 5 ml zawiesiny zawiera 0,030 g aspartamu, który jest źródłem fenyloalaniny. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących oceny stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia
• Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”
• Alkohol benzylowy: zawiesina zawiera do 410 nanogramów alkoholu benzylowego na 5 ml, który:
  • Może powodować reakcje alergiczne
  • Jest powiązany z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym problemów z oddychaniem (zwanych „zespołem duszności”) u noworodków – nie należy stosować u noworodków (w wieku do 4 tygodni)
  • Ze względu na ryzyko kumulacji nie należy stosować dłużej niż tydzień u małych dzieci (poniżej 3 lat)
  • Duże objętości należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna)
• Siarczyny: zawiesina zawiera do 85 nanogramów siarczynów w 5 ml, które rzadko mogą powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli

²⁸