Złośliwość guzowata – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Złośliwość guzowata
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Złośliwość guzowata (TSC) to autosomalne dominujące zaburzenie genetyczne o częstości występowania 1:6760 do 1:13520 żywych urodzeń, charakteryzujące się tworzeniem łagodnych guzów w mózgu i innych narządach. Rokowanie zależy od liczby, wielkości i lokalizacji guzów, które wpływają na funkcjonowanie narządów. Fenotyp choroby jest cięższy przy mutacji genu TSC2, związanej z większą liczbą podwyściółkowych olbrzymiokomórkowych gwiaździaków, naczyniakomięśniakotłuszczaków oraz farmakoopornych napadów padaczkowych. Mutacje TSC2 występują de novo w 86% przypadków, co wiąże się z cięższym przebiegiem choroby i ograniczoną reprodukcją. IQ/DQ ma rozkład bimodalny, z ponad połową pacjentów w normie, jednak deficyty neuropsychologiczne i oporne na leczenie napady padaczkowe znacząco pogarszają jakość życia i rokowanie. Wykrycie mutacji jest skuteczniejsze u pacjentów z definitywnym rozpoznaniem TSC (85%) niż u tych z możliwym (29%).

Prognostyczne aspekty złośliwości guzowatej

Bimodalny rozkład funkcji poznawczych
Czynniki genetyczne wpływające na rokowanie

Prognozy neurologiczne w złośliwości guzowatej

Rokowanie poznawcze
Rokowanie w leczeniu padaczki

Podejścia terapeutyczne wpływające na rokowanie

Rola inhibitorów mTOR
Indywidualne podejście terapeutyczne
Kolejne rozdziały

Prognostyczne aspekty złośliwości guzowatej

Złośliwość guzowata (tuberous sclerosis complex, TSC) jest rzadkim autosomalnym dominującym zaburzeniem genetycznym, które występuje z częstością 1:6760 do 1:13520 żywych urodzeń w Niemczech. Schorzenie to charakteryzuje się tworzeniem łagodnych guzów w mózgu i innych narządach życiowych.¹² Rokowanie w złośliwości guzowatej zależy w dużej mierze od liczby, wielkości i lokalizacji charakterystycznych guzów związanych z tym schorzeniem. Czynniki te wpływają na stopień, w jakim guzy ograniczają prawidłowe funkcjonowanie narządów i wynikające z tego objawy.³

Ważne jest, aby wszyscy pacjenci ze złośliwością guzowatą byli starannie monitorowani przez doświadczonego lekarza, który może rozpoznać oznaki pogorszenia stanu choroby i odpowiednio zarządzać wszelkimi problemami. Większość osób może oczekiwać normalnej długości życia, jeśli otrzyma odpowiednie wsparcie medyczne.⁴ Nie ma jednak lekarstwa na złośliwość guzowatą, a przebiegu choroby i jej nasilenia nie można przewidzieć. Dostępne są jednak metody leczenia, które pozwalają kontrolować objawy.⁵

Bimodalny rozkład funkcji poznawczych

W złośliwości guzowatej IQ/DQ (iloraz inteligencji/iloraz rozwojowy) jest rozłożony bimodalnie, a ponad połowa osób mieści się w normalnym zakresie.⁶ Niektóre osoby zauważają niewiele objawów i nie są znacząco dotknięte tym schorzeniem, podczas gdy inne doświadczają poważnych powikłań, które wymagają ciągłej opieki przez całe życie.³

Większość osób z łagodnymi objawami ma generalnie normalną długość życia, pod warunkiem, że odpowiednio radzą sobie z wszelkimi problemami, które mogą wyniknąć z złośliwości guzowatej. Na drugim końcu spektrum zachorowalność może być znacząca dla osób z cięższą postacią choroby, które mogą cierpieć na upośledzenie umysłowe i padaczkę.³

Czynniki genetyczne wpływające na rokowanie

Wynik poznawczy był silnie związany z opornymi na leczenie napadami padaczkowymi i mutacją genu TSC2.⁶ Generalnie choroba związana z mutacją TSC2 była cięższa niż ta związana z TSC1, z większą liczbą podwyściółkowych olbrzymiokomórkowych gwiaździaków i naczyniakomięśniakotłuszczaków, wyższą częstością występowania farmakoopornych napadów padaczkowych i cięższymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi.²

Pacjenci z definitywnym rozpoznaniem TSC związanym z mutacją TSC2 prezentowali cięższy fenotyp w porównaniu do pacjentów z mutacją TSC1.⁷ Zidentyfikowano znacząco wyższy odsetek pacjentów z mutacjami TSC de novo (69%) w porównaniu do przypadków rodzinnych (31%). Większość zidentyfikowanych mutacji TSC2 miała charakter de novo (86%). Wynikało to prawdopodobnie z cięższego fenotypu choroby TSC2, który prawdopodobnie uniemożliwia tym osobom posiadanie rodziny.⁷

W jednym z badań odsetek chorób TSC1 i TSC2 był dość podobny (46% vs 54%), ale wykrycie mutacji okazało się bardziej skuteczne u pacjentów z definitywnym TSC (85%) niż u pacjentów z możliwym rozpoznaniem TSC (29%).⁷ Z definicji, pacjenci z możliwym TSC prezentują niewiele objawów i bardzo prawdopodobne jest, że mają łagodniejszy przebieg choroby. Rzeczywiście, tak było w przypadku tego badania, gdzie wśród pacjentów z możliwym TSC, prezentujących ogólnie łagodniejszy fenotyp choroby, tylko u 2 stwierdzono mutację powodującą chorobę i była ona wykryta w genie TSC1.²

Prognozy neurologiczne w złośliwości guzowatej

Rokowanie poznawcze

Deficyty neuropsychologiczne w TSC znacząco wpływają na jakość życia i długość życia.⁸ Zmniejszenie deficytów neuropsychologicznych może poprawić jakość życia i uczestnictwo, a także zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność, hospitalizację oraz liczbę terapii farmakologicznych i niefarmakologicznych wymaganych do leczenia związanych z tym długoterminowych powikłań.⁸

Mimo sukcesu terapeutycznego inhibicji szlaku mTOR w leczeniu manifestacji związanych z TSC, badania z inhibitorami mTOR u dzieci z TSC powyżej drugiego roku życia nie wykazały korzystnych efektów na deficyty neuropsychologiczne związane z chorobą.¹ Postawiono zatem hipotezę, że krytyczne okno czasowe dla inhibitorów mTOR może znajdować się we wczesnym niemowlęctwie, przed wystąpieniem objawów związanych z TSC, takich jak padaczka o wczesnym początku i napady zgięciowe niemowląt, jako oznaka zaburzeń dojrzewania mózgu.¹

Rokowanie w leczeniu padaczki

Wysoce predykcyjne markery wyników leczenia farmakologicznego padaczki związanej z złośliwością guzowatą są kluczową niezaspokojoną potrzebą kliniczną.⁹¹⁰ Badania sugerują, że model cech radiomicznych i klinicznych może przewidzieć wynik leczenia padaczki. Wiek wystąpienia, napady zgięciowe niemowląt, liczba leków przeciwpadaczkowych, wyładowania padaczkopodobne w lewej okolicy ciemieniowo-potylicznej w elektroencefalografii oraz typ mutacji genowej są kluczowymi czynnikami klinicznymi do przewidywania wyniku leczenia padaczki.⁹^1″>10

Radiomika może być nieinwazyjnym, wydajnym i wiarygodnym sposobem na przewidywanie odpowiedzi pacjenta na leczenie farmakologiczne, gdy jest połączona z danymi klinicznymi. Cechy tekstury i statystyki pierwszego rzędu są najbardziej wartościowymi cechami radiomicznymi do przewidywania wyników leczenia farmakologicznego.¹¹¹²

Podejścia terapeutyczne wpływające na rokowanie

Rola inhibitorów mTOR

Wyprzedzające rozpoczęcie leczenia inhibitorami mTOR może łagodzić deficyty neuropsychologiczne związane z TSC, ale brakuje kontrolowanych badań klinicznych u niemowląt poniżej 2 roku życia.⁸ Badania dotyczące wpływu wyprzedzającego leczenia inhibitorami mTOR na wyniki neuropsychologiczne u młodych pacjentów z TSC mają na celu poprawę ogólnych wyników pacjenta i jakości życia.¹

Krytyczne okno czasowe dla skutecznego działania inhibitorów mTOR może znajdować się we wczesnym niemowlęctwie, zanim pojawią się objawy związane z TSC, takie jak wczesna padaczka i napady zgięciowe niemowląt, będące oznaką zaburzeń dojrzewania mózgu.¹

Indywidualne podejście terapeutyczne

Ze względu na zróżnicowaną ekspresję kliniczną złośliwości guzowatej, kluczowe jest indywidualne podejście do każdego pacjenta. Rodzic z złośliwością guzowatą może mieć dziecko, które ma łagodniejszą lub cięższą postać zaburzenia.⁵ W zależności od tego, gdzie rosną łagodne guzy i jaki jest ich rozmiar, mogą one powodować poważne lub zagrażające życiu powikłania.⁵

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Long-term neuropsychologic outcome of pre-emptive mTOR inhibitor treatment in children with tuberous sclerosis complex (TSC) under 4Â months of age (PROTECT), a two-arm, randomized, observer-blind, controlled phase IIb national multicentre clinical trial:
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-024-03495-1
Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant genetic disorder affecting multiple organ systems, with a prevalence of 1:6,7601:13,520 live births in Germany. […] Despite the therapeutic success of mTOR inhibition in treating TSC-associated manifestations, studies with mTOR inhibitors in children with TSC above two years of age have failed to demonstrate beneficial effects on disease-related neuropsychological deficits. […] It has thus been hypothesized, that the critical time window for mTOR inhibitors may lie in early infancy, before TSC-related symptoms such as early-onset epilepsy and infantile spasms as sign of disruptive brain maturation occur. […] This study addresses a critical gap in understanding the impact of pre-emptive mTOR inhibitor therapy on neuropsychologic outcomes in young TSC patients, aiming to improve overall patient outcomes and quality of life.
#2 Mutational analysis of TSC1 and TSC2 genes in Tuberous Sclerosis Complex patients from Greece | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-017-16988-w
Tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare autosomal dominant disorder causing benign tumors in the brain and other vital organs. […] The mutation identification rate for patients with definite TSC was 85%, but only 29% for the ones with a possible TSC diagnosis. […] In general, TSC2 disease was more severe than TSC1, with more subependymal giant cell astrocytomas and angiomyolipomas, higher incidence of pharmacoresistant epileptic seizures, and more severe neuropsychiatric disorders. […] By definition, possible TSC patients present few symptoms, and very likely, a milder disease expression. Indeed, this was the case with our study, where among patients with possible TSC, displaying a generally milder disease phenotype, only 2 were found to bear a disease-causing mutation and this was detected in the TSC1 gene.
#3 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Tuberous-Sclerosis-Prognosis.aspx
The prognosis of tuberous sclerosis depends greatly on the number, size and location of the characteristic tumors associated with the condition. These factors affect the extent to which the tumors inhibit the normal function of body organs and the symptoms experienced as a result. […] Some individuals note few symptoms and are not greatly affected by the condition, while other experience severe complications that necessitate continuing care for the duration of their life. […] The majority of individuals with mild symptoms generally have a normal life expectancy, provided that they manage any issues that may arise from tuberous sclerosis adequately. On the other end of the spectrum, morbidity can be significant for individuals with a more severe form of the disease and may suffer from mental retardation and epilepsy.
#4 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Tuberous-Sclerosis-Prognosis.aspx
It is important that all patients with tuberous sclerosis are carefully monitored by an experienced practitioner, as they can recognize signs of worsening of the condition and manage any issues appropriately. Most individuals can expect a normal lifespan in length if they receive adequate medical support.
#5 Tuberous sclerosis – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/tuberous-sclerosis/symptoms-causes/syc-20365969
There is no cure for tuberous sclerosis, and the course of the disorder and how bad it gets can’t be predicted. But treatments are available to manage symptoms. […] How bad the disorder gets may vary. A parent with tuberous sclerosis may have a child who has a milder or a more severe form of the disorder. […] Depending on where the noncancerous tumors grow and their size, they can cause severe or life-threatening complications.
#6 Cognitive prognosis of patients with tuberous sclerosis complex – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17200495/
To assess cognitive outcome in patients with tuberous sclerosis complex (TSC) and identify predictive risk factors, we reviewed records of 107 patients who underwent comprehensive neuropsychiatric evaluation. […] Cognitive outcome was strongly associated with refractory seizures and TSC2 mutation. […] In TSC, IQ/DQ is bimodally distributed, and more than half of individuals are in the normal range.
#7 Mutational analysis of TSC1 and TSC2 genes in Tuberous Sclerosis Complex patients from Greece | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-017-16988-w
Generally, definite TSC2 patients presented with a more severe phenotype compared to definite TSC1 patients. […] A significantly higher percentage of patients with de novo TSC mutations (69%) were identified compared to familial cases (31%). […] In this study, TSC1 and TSC2 disease percentages were rather similar (46% vs 54%), but detection of mutations proved more effective in patients having definite TSC (85%) than in patients having a possible TSC diagnosis (29%). […] Most TSC2 mutations identified were de novo (86%). This was probably due to the more severe TSC2 disease phenotype, which likely prevents these individuals from having a family.
#8 Long-term neuropsychologic outcome of pre-emptive mTOR inhibitor treatment in children with tuberous sclerosis complex (TSC) under 4Â months of age (PROTECT), a two-arm, randomized, observer-blind, controlled phase IIb national multicentre clinical trial:
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-024-03495-1
Pre-emptive initiation of mTOR inhibitor treatment may mitigate TSC-related neuropsychologic deficits, but controlled clinical trials in infants under 2 years are lacking. […] Neuropsychologic deficits in TSC significantly impact quality of life and lifespan. […] Reducing neuropsychologic deficits can improve quality of life and participation, as well as reduce morbidity and mortality, hospitalization and the number of pharmacologic and non-pharmacologic therapies required for the treatment of associated long-term complications.
#9 Predicting Drug Treatment Outcomes in Childrens with Tuberous Sclerosis ComplexâRelated Epilepsy: A Clinical Radiomics Study | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/early/2023/06/22/ajnr.A7911
BACKGROUND AND PURPOSE: Highly predictive markers of drug treatment outcomes of tuberous sclerosis complex-related epilepsy are a key unmet clinical need. The objective of this study was to identify meaningful clinical and radiomic predictors of outcomes of epilepsy drug treatment in patients with tuberous sclerosis complex. […] CONCLUSIONS: Our results suggested that the radiomic and clinical features model may predict the epilepsy drug treatment outcome. Age of onset, infantile spasms, antiseizure medication numbers, epileptiform discharge in left parieto-occipital area of electroencephalography, and gene mutation type are the key clinical factors to predict the epilepsy drug treatment outcome. The texture and first-order statistic features are the most valuable radiomic features for predicting drug treatment outcomes.
#10 Predicting Drug Treatment Outcomes in Children with Tuberous Sclerosis ComplexâRelated Epilepsy: A Clinical Radiomics Study | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/44/7/853
BACKGROUND AND PURPOSE: Highly predictive markers of drug treatment outcomes of tuberous sclerosis complex-related epilepsy are a key unmet clinical need. The objective of this study was to identify meaningful clinical and radiomic predictors of outcomes of epilepsy drug treatment in patients with tuberous sclerosis complex. […] Our results suggested that the radiomic and clinical features model may predict the epilepsy drug treatment outcome. Age of onset, infantile spasms, antiseizure medication numbers, epileptiform discharge in left parieto-occipital area of electroencephalography, and gene mutation type are the key clinical factors to predict the epilepsy drug treatment outcome. The texture and first-order statistic features are the most valuable radiomic features for predicting drug treatment outcomes.
#11 Predicting Drug Treatment Outcomes in Childrens with Tuberous Sclerosis ComplexâRelated Epilepsy: A Clinical Radiomics Study | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/early/2023/06/22/ajnr.A7911
Our study suggests that radiomics could be a noninvasive, efficient, and reliable way to predict patient outcome to drug treatment when combined with clinical data. Furthermore, we identified novel models containing informative clinical covariates and radiomic image features to predict drug treatment outcome. Our results implied that the texture features and first-order statistics features are the most valuable radiomic features for predicting drug treatment outcomes. Age of onset, infantile spasms, ASM numbers, epileptiform discharge in the left parieto-occipital area of EEG, and gene mutation type are the key clinical factors that are most likely to predict the epilepsy drug treatment outcome.
#12 Predicting Drug Treatment Outcomes in Children with Tuberous Sclerosis ComplexâRelated Epilepsy: A Clinical Radiomics Study | American Journal of Neuroradiology
https://www.ajnr.org/content/44/7/853
Our study suggests that radiomics could be a noninvasive, efficient, and reliable way to predict patient outcome to drug treatment when combined with clinical data. Furthermore, we identified novel models containing informative clinical covariates and radiomic image features to predict drug treatment outcome. Our results implied that the texture features and first-order statistics features are the most valuable radiomic features for predicting drug treatment outcomes. Age of onset, infantile spasms, ASM numbers, epileptiform discharge in the left parieto-occipital area of EEG, and gene mutation type are the key clinical factors that are most likely to predict the epilepsy drug treatment outcome.