Ataksja – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Ataksja
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Rokowanie w ataksji jest ściśle uzależnione od etiologii i typu schorzenia. W ataksjach dziedzicznych, takich jak ataksja Friedreicha (FRDA), obserwuje się postępujące upośledzenie chodu, koordynacji kończyn i mowy, z oczekiwaną długością życia skróconą do piątej lub szóstej dekady, choć ciężkie formy mogą prowadzić do śmierci we wczesnym dzieciństwie. W ataksjach nabytych, np. wywołanych alkoholem lub lekami, rokowanie poprawia się po eliminacji czynników wyzwalających. Cyfrowe pomiary chodu i równowagi, wykazujące silną korelację z klinicznymi skalami oceny ataksji (ICARS, SARA, BARS, FARS), stanowią obiecujące, obiektywne wskaźniki progresji choroby i odpowiedzi na leczenie, umożliwiając monitorowanie zmian w okresie 1-2 lat. W badaniu wieloośrodkowym u pacjentów z SCA3 wykazano istotne zmiany w parametrach chodu po roku, co potwierdza użyteczność tych metod w badaniach klinicznych.

Rokowanie w Ataksji (Ataxia Prognosis)

Ocena rokowania w ataksji degeneracyjnej
Pomiary prognostyczne w ataksji

Nowoczesne metody przewidywania przebiegu choroby

Wykorzystanie czujników noszonych
Uczenie maszynowe w prognozowaniu ataksji
Modelowanie predykcyjne w ataksji Friedreicha
Ocena ryzyka upadków w ataksji móżdżkowej

Standaryzacja badań dla lepszej prognozy

Zalecenia dla badań prognostycznych
Kolejne rozdziały

Rokowanie w Ataksji (Ataxia Prognosis)

Rokowanie w ataksji (ataksja) zależy w dużej mierze od typu i przyczyny schorzenia. Pacjenci z ataksją postępującą mogą cierpieć na nasilające się objawy w ciągu lat i wymagać leczenia objawowego. W przypadku ataksji dziedzicznej oczekiwana długość życia jest krótsza, choć niektórzy pacjenci mogą dożyć piątej lub szóstej dekady życia. Ciężkie formy mogą prowadzić do śmierci w dzieciństwie lub we wczesnych latach życia. Jeśli przyczyna jest nabyta, na przykład ataksja wywołana alkoholem lub lekami, konieczne jest leczenie podstawowej przyczyny i usunięcie czynników wyzwalających, aby poprawić rokowanie.¹

Ocena rokowania w ataksji degeneracyjnej

W przypadku ataksji degeneracyjnych, zaburzenia chodu i równowagi często stanowią pierwsze objawy choroby i są najczęściej zgłaszanymi objawami upośledzającymi funkcjonowanie w miarę postępu choroby. Dlatego cyfrowe pomiary chodu i równowagi stanowią obiecujące i istotne wskaźniki wydajności dla prób klinicznych, a także ekologicznie trafne markery progresji i odpowiedzi na leczenie.²³

Cyfrowe pomiary chodu i równowagi są obecnie uważane za obiecujące punkty końcowe dla nadchodzących badań interwencyjnych. Zostały one zintegrowane z badaniami obserwacyjnymi w celu uzyskania dalszych dowodów. Oprócz przekrojowej czułości na wczesną ataksję, badania kliniczne potrzebują obiektywnych miar, które są w stanie odzwierciedlać spowolnienie progresji choroby w rozsądnym okresie badania (np. w ciągu 1-2 lat).⁴⁵

Pomiary prognostyczne w ataksji

Miary zmienności ataktycznego chodu i kołysania postawy w pozycji stojącej wykazały silny związek z nasileniem ataksji w wielu badaniach przekrojowych, w tym czułość w przedataktycznych stadiach choroby. Miary zmienności chodu okazały się być czułe i specyficzne dla ataksji, a także istotnie związane z klinicznymi ocenami nasilenia ataksji, takimi jak ICARS, SARA, BARS i FARS w wielu badaniach przekrojowych. Zmienność chodu jest również związana z samoocenianymi przez pacjentów zaburzeniami równowagi.⁵⁶

Miary zmienności chodu i kołysania ciała wykazały swoją czułość na nasilenie ataksji głównie poprzez korelacje przekrojowe z klinicznymi wynikami ataksji. Jednak te korelacje z wynikami takimi jak SARA są silnie uzależnione od zakresu ciężkości choroby w badanej populacji. W niedawnym wieloośrodkowym badaniu opartym na 6 kamerach obrazowania głębi, analiza podłużna 17 uczestników z SCA3 ujawniła znaczącą zmianę w pomiarach chodu między wyjściowym a 1-rocznym badaniem kontrolnym w wolnym chodzie, z dużymi wielkościami efektów.⁷

Nowoczesne metody przewidywania przebiegu choroby

Wykorzystanie czujników noszonych

W przypadku ataksji Friedreicha (FRDA), która powoduje postępujące upośledzenie chodu, koordynacji kończyn górnych i mowy, badania wykazały znaczące korelacje o umiarkowanych do wysokich wielkościach efektów między wieloma metrykami opartymi na czujnikach a klinicznymi i biologicznymi wynikami FRDA. Wyniki ustanawiają wstępną ważność kliniczną stosowania czujników noszonych w ocenie nasilenia choroby i monitorowaniu dysfunkcji ruchowej w FRDA.⁸

Wykorzystując urządzenia noszone do śledzenia objawów w codziennym życiu, można uzyskać lepszy wgląd w to, jak pacjenci funkcjonują poza środowiskiem klinicznym, oferując bardziej kompleksowe zrozumienie wpływu choroby. Odkrycia te pokazują, że czujniki noszone mogą dokładnie przewidywać nasilenie choroby, oferując ciągłe monitorowanie w rzeczywistym świecie, które mogłoby poprawić opiekę nad pacjentem i wyniki leczenia.⁸

Uczenie maszynowe w prognozowaniu ataksji

Badania wskazują również, że oparte na czujnikach pomiary aktywności fizycznej i funkcji kończyn górnych mogą skutecznie wspierać wdrożenie podejścia opartego na danych z wykorzystaniem uczenia maszynowego do przewidywania nasilenia choroby. Najbardziej znaczącą poprawę zaobserwowano w Modelu 5, gdzie włączenie opartych na czujnikach metryk aktywności fizycznej i GDM obok cech wejściowych z Modelu 1 spowodowało wzrost wartości R² do 0,73 dla mFARS i 0,81 dla FXN. Odkrycia te podkreślają potencjalne korzyści multimodalnego podejścia do oceny choroby i jego rolę w zwiększaniu dokładności przewidywania nasilenia choroby.⁹

Modelowanie predykcyjne w ataksji Friedreicha

Badania wykazały, że niektóre kliniczne cechy FRDA można przewidzieć z rozsądnym błędem, co stanowi pierwszy krok w kierunku przyszłych zastosowań klinicznych modelowania predykcyjnego. Głównym wyzwaniem dotyczącym przewidywań i modelowania przebiegu choroby FRDA jest to, że choroba postępuje dość powoli, a dodatkowo złożony obraz kliniczny znacznie się różni poza definiującymi objawami.¹⁰

Aby umożliwić odpowiedzi na uzasadnione pytania pacjentów dotkniętych FRDA dotyczące progresji choroby oraz potencjalnie umożliwić świadome szacunki dotyczące progresji choroby u poszczególnych osób do użytku klinicznego, eksploratacyjnie próbowano modelować i przewidywać nasilenie choroby, stosując techniki uczenia statystycznego.¹⁰

Przewidywania dla SARA przy użyciu pełnego zestawu predyktorów osiągnęły RMSE między 6,49 a 6,75, podczas gdy trywialny predyktor osiągnął RMSE 9,07 punktów. Wyniki predykcyjne były stosunkowo dobre, zwłaszcza w przypadku całkowitej utraty zdolności poruszania się, co wzmacnia pogląd, że istnieje wyraźny związek między ewentualną utratą zdolności poruszania się a danymi użytymi jako predyktory, takimi jak genetyka, wiek w momencie wystąpienia, czas trwania choroby i pierwszy objaw choroby.¹¹

Ocena ryzyka upadków w ataksji móżdżkowej

W badaniu kohortowym mającym na celu ocenę trafności predykcyjnej multimodalnej oceny klinicznej i ilościowych pomiarów mobilności w laboratorium i poza nim dla szacowania ryzyka upadków u pacjentów z ataksją móżdżkową (CA), wykazano, że stan upadków i częstotliwość pacjentów można wiarygodnie przewidzieć (odpowiednio 78% i 81% dokładności), głównie na podstawie ich retrospektywnego stanu upadków.¹²

Kliniczna ocena objawów ataktycznych oraz pomiary chodu i mobilności w laboratorium i poza nim poprawiły klasyfikację i dostarczyły unikalnych informacji do przewidywania ciężkości upadków (84% dokładności). Zapobieganie upadkom w CA wymaga wiarygodnych procedur screeningowych i klasyfikacyjnych w celu oceny i identyfikacji osób szczególnie narażonych na upadki i poważne powikłania związane z upadkami.¹²

6-miesięczna prospektywna ocena upadków u pacjentów z CA ujawniła częstość występowania upadków wynoszącą 64%, co mieści się w zakresie wcześniejszych doniesień (50% w 3-miesięcznym okresie oceny, 84% w 1-rocznym okresie oceny). Ogólnie, wyniki retrospektywnej i prospektywnej oceny upadków podkreślają, że nawracające i powodujące obrażenia upadki są częste już we wczesnych stadiach CA, pomimo stosunkowo zachowanej zdolności do samodzielnego poruszania się u tych pacjentów.¹³

Dokładne przewidywanie zarówno ogólnego stanu upadków pacjentów, jak i częstotliwości upadków, opierało się głównie na informacjach z retrospektywnej oceny upadków. Model predykcyjny dla ciężkości upadków (upadki, które wymagają vs. nie wymagają opieki medycznej) został uzyskany po 12 krokach iteracji i zapewnił prawidłową prognozę w 84% przypadków (czułość: 75%; swoistość: 89%).¹³

Standaryzacja badań dla lepszej prognozy

Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę osób z tymi rzadkimi chorobami, łączenie populacji pacjentów w wieloośrodkowych badaniach naturalnej historii będzie najbardziej efektywne. Wymaga to wysoce znormalizowanych procedur oceny.⁴⁵

Osiągnięto konsensus w trzech rundach: (1) Zbieranie istotnych tematów i wymagań dotyczących gotowości do badań cyfrowych miar wydajności motorycznej; (2) Omawianie kwestii związanych z testami motorycznymi, miarami i technologiami rejestracji; (3) Opracowanie i recenzja rękopisu.¹⁴

Celem jest zalecenie wspólnego protokołu dla wieloośrodkowych badań naturalnej historii, aby wspierać włączenie cyfrowych zadań chodu i postawy jako użytecznych wyników dla klinicznych badań interwencyjnych dotyczących ataksji. Standaryzacja zadań motorycznych i harmonizacja protokołów, instrukcji, metryk i technologii jest ważna dla łączenia danych dotyczących rzadkich form ataksji w celu uzyskania regulacyjnego zatwierdzenia cyfrowych wyników dla przyszłych badań klinicznych.¹⁴

Zalecenia dla badań prognostycznych

Cyfrowe pomiary chodu i równowagi stanowią obiecujące punkty końcowe dla nadchodzących badań interwencyjnych. Zalecenia konsensusu, aby umożliwić łączenie danych z wielu ośrodków dotyczących naturalnej historii zaburzeń chodu i równowagi w ataksji, obejmują:¹⁵

Czułość/Swoistość: Obliczenie AUC krzywych ROC w celu identyfikacji pomiarów chodu i równowagi, które najlepiej oddzielają osoby z ataksją od dopasowanych wiekowo kontroli¹⁵
Niezawodność test-retest: Pokazanie niezawodności test-retest i obliczenie minimalnej wykrywalnej zmiany (MDC)¹⁵
Podłużna ocena naturalnego przebiegu: Testowanie uczestników co 6 miesięcy przez 2 lata. Wykazanie zmian podłużnych w rozsądnym okresie badania (np. w ciągu 1-2 lat) w celu umożliwienia oszacowania wielkości próby dla przyszłych badań klinicznych¹⁵

Zebrane wyniki badań podkreślają, że różnicowe wkłady z pomiarów klinicznych i instrumentalnych do przewidywania ryzyka upadków w CA zachęcają i zapewniają wytyczne dla wielopoziomowego, stopniowego podejścia do oceny ryzyka upadków u tych pacjentów.¹³

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Ataxia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562284/
The prognosis largely depends on the type and cause of ataxia. Patients with progressive ataxia may suffer from worsening symptoms over the years and require symptomatic treatment. Hereditary ataxia has a shorter life expectancy; however, some people live up to the fifth or sixth decade. Severe forms may lead to death in childhood or the early years. […] If the cause is acquired, for example, alcohol or drug-induced ataxia, the underlying cause needs to be treated, and triggering factors removed to improve prognosis.
#2 Quantitative Gait and Balance Outcomes for Ataxia Trials: Consensus Recommendations by the Ataxia Global Initiative Working Group on Digital-Motor Biomarkers
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11269489/
With disease-modifying drugs on the horizon for degenerative ataxias, ecologically valid, finely granulated, digital health measures are highly warranted to augment clinical and patient-reported outcome measures. Gait and balance disturbances most often present as the first signs of degenerative cerebellar ataxia and are the most reported disabling features in disease progression. Thus, digital gait and balance measures constitute promising and relevant performance outcomes for clinical trials. […] Gait and balance disturbances often represent the earliest signs of degenerative ataxia and are reported by people with ataxia as one of the most disabling features affecting functional mobility as the disease progresses. Thus, measures of gait and balance impairments qualify as both ecologically valid markers of progression and treatment response markers in future clinical trials.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-023-01625-2
With disease-modifying drugs on the horizon for degenerative ataxias, ecologically valid, finely granulated, digital health measures are highly warranted to augment clinical and patient-reported outcome measures. Gait and balance disturbances most often present as the first signs of degenerative cerebellar ataxia and are the most reported disabling features in disease progression. Thus, digital gait and balance measures constitute promising and relevant performance outcomes for clinical trials. […] Gait and balance disturbances often represent the earliest signs of degenerative ataxia and are reported by people with ataxia as one of the most disabling features affecting functional mobility as the disease progresses. Thus, measures of gait and balance impairments qualify as both ecologically valid markers of progression and treatment response markers in future clinical trials.
#4 Quantitative Gait and Balance Outcomes for Ataxia Trials: Consensus Recommendations by the Ataxia Global Initiative Working Group on Digital-Motor Biomarkers
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11269489/
Digital gait and balance measures are now considered promising candidate outcomes for clinical trials and have been integrated into observational trials to yield further evidence. […] In addition to cross-sectional sensitivity to early ataxia, clinical trials need objective measures that are capable of reflecting the slowing of disease progression within a reasonable study period (e.g. within 12 years). […] Given the limited number of people with these rare diseases, pooling of patient populations in multicenter, natural history studies will be most effective. […] Based on this assessment and our current knowledge on sensitive gait and balance measures in ataxia, we present an evidence-informed proposal for: (i) a common protocol of gait and balance tests for natural history studies, (ii) sensitive gait and balance measures to be calculated and (iii) recommended data acquisition technology.
#5
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-023-01625-2
Variability measures of ataxic gait and postural sway in stance have been shown to be strongly related to ataxia severity in multiple cross-sectional studies, including sensitivity in pre-ataxic disease stages. […] Digital gait and balance measures are now considered promising candidate outcomes for clinical trials and have been integrated into observational trials to yield further evidence. […] In addition to cross-sectional sensitivity to early ataxia, clinical trials need objective measures that are capable of reflecting the slowing of disease progression within a reasonable study period. […] Given the limited number of people with these rare diseases, pooling of patient populations in multicenter, natural history studies will be most effective. […] This calls for highly standardized procedures of assessment.
#6
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-023-01625-2
Based on this assessment and our current knowledge on sensitive gait and balance measures in ataxia, we present an evidence-informed proposal for: (i) a common protocol of gait and balance tests for natural history studies, (ii) sensitive gait and balance measures to be calculated and (iii) recommended data acquisition technology. […] Gait variability measures have been shown to be sensitive and specific for ataxia, as well as significantly related to clinical ratings of ataxia severity, such as the ICARS, SARA, BARS and FARS in multiple cross-sectional studies. […] Gait variability is also associated with patient-reported balance impairments. […] A recent study demonstrated that a measure lateral velocity change (LVC) which was used to quantify dynamic balance during turning, is sensitive to pre-ataxic stages and shows strong correlations to self-reported balance confidence in daily life.
#7
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-023-01625-2
Gait variability and body sway measures have shown their sensitivity to ataxia severity predominantly via cross-sectional correlations with clinical ataxia scores. […] However, these correlations with scores like SARA are strongly influenced by the range of disease severity in the examined population. […] In a recent multicenter study based on 6 depth-imaging cameras, longitudinal analysis of 17 participants with SCA3 revealed significant change in gait measures between baseline and 1-year follow-up in slow gait with large effect sizes. […] In FRDA, three studies have examined change due to natural disease progression over 12 months. […] Digital gait and standing balance measures represent promising endpoints for upcoming interventional trials.
#8 At-home wearable-based monitoring predicts clinical measures and biological biomarkers of disease severity in Friedreichâs Ataxia | Communications Medicine
https://www.nature.com/articles/s43856-024-00653-1
Friedreich ataxia (FRDA) results in progressive impairment in gait, upper extremity coordination, and speech. […] The results show significant correlations with moderate to high effect sizes between multiple sensor-derived metrics and the FRDA clinical and biological outcomes. […] Our results establish the initial clinical validity of using wearable sensors in assessing disease severity and monitoring motor dysfunction in FRDA. […] By using wearable devices to track symptoms in everyday life, we can gain better insights into how patients function outside the clinical environment, offering a more comprehensive understanding of the disease’s impact. […] The findings demonstrate that wearable sensors can accurately predict disease severity, offering continuous real-world monitoring that could enhance patient care and treatment outcomes.
#9 At-home wearable-based monitoring predicts clinical measures and biological biomarkers of disease severity in Friedreichâs Ataxia | Communications Medicine
https://www.nature.com/articles/s43856-024-00653-1
Our findings also indicate that sensor-derived measures of physical activity and upper limb function can effectively support the implementation of a data-driven approach based on machine learning for predicting disease severity. […] The most significant improvement was observed in Model 5, where the inclusion of sensor-derived physical activity and GDM metrics alongside the input features from Model 1 resulted in an increase in R2 values to 0.73 for mFARS and 0.81 for FXN. […] These findings highlight the potential advantages of a multimodal approach to disease assessment and its role in enhancing the prediction of disease severity.
#10 Prediction of the disease course in Friedreich ataxia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-022-23666-z
We explored whether disease severity of Friedreich ataxia can be predicted using data from clinical examinations. […] In conclusion, we demonstrate that some clinical features of FRDA can be predicted with reasonable error; being a first step towards future clinical applications of predictive modelling. […] A core challenge regarding predictions and modelling of the disease course of FRDA is that the disease is progressing rather slowly and additionally the complex clinical picture varies to a significant extent beyond the defining symptoms. […] To enable answering legitimate questions patients affected by FRDA might have about the disease progression and to also potentially enable informed estimates about an individuals disease progression for clinical use, we exploratively attempted to model and predict disease severity by employing techniques of statistical learning.
#11 Prediction of the disease course in Friedreich ataxia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-022-23666-z
Predictions for the SARA using the full predictor set reached RMSE between 6.49 and 6.75, with the trivial predictor achieving a RMSE of 9.07 points. […] A recent work has estimated the time to loss of ambulation. […] Predictive performance was relatively good especially for full loss of ambulation, reinforcing the notion that there is a clear relation between eventual loss of ambulation and the data we used as predictors here, like genetics, age at onset, disease duration and first symptom of the disease. […] However, modelling performance was rather insufficient when it came to the SCAFI subtests as well as most targets on cardiac symptoms. […] The predictive performance that was found here should of course be put into context, looking at what can be achieved in other diseases. […] In conclusion, in this paper we demonstrated that certain clinical instruments and features relevant for FRDA can be predicted to an extent that allows for an informed estimate about a patients disease severity.
#12
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-021-01365-1
This cohort study aims to evaluate the predictive validity of multimodal clinical assessment and quantitative measures of in- and off-laboratory mobility for fall-risk estimation in patients with cerebellar ataxia (CA). […] Mobility impairments in patients corresponded to a mild-to-moderate ataxic gait disorder. Patients fall status and frequency could be reliably predicted (78% and 81% accuracy, respectively), primarily based on their retrospective fall status. Clinical scoring of ataxic symptoms and in- and off-laboratory gait and mobility measures improved classification and provided unique information for the prediction of fall severity (84% accuracy). […] Fall prevention in CA requires reliable screening and classification procedures to assess and identify individuals at particular risk of falling and severe fall-related complications.
#13
https://link.springer.com/article/10.1007/s12311-021-01365-1
Our 6-month prospective fall assessment in patients with CA revealed a fall incidence of 64%, which lies within the range of previous reports (50% in a 3-month assessment period, 84% in a 1-year assessment period). […] Overall, retrospective and prospective fall assessment outcomes both emphasize that recurrent and injurious falling are frequent already in early stages of CA despite the relatively preserved ability for independent ambulation in these patients. […] Accurate prediction of both patients general fall status and fall frequency primarily relied on information from retrospective fall assessment. […] The predictive model for fall severity (falls that do vs. do not necessitate medical attention) was obtained after 12 iteration steps and yielded a correct prediction of 84% (sensitivity: 75%; specificity: 89%). […] Taken together, the differential contributions from clinical and instrument-based measures for predicting fall risk in CA encourage and provide guidelines for a multi-level, stepwise fall risk assessment approach in these patients.
#14 Quantitative Gait and Balance Outcomes for Ataxia Trials: Consensus Recommendations by the Ataxia Global Initiative Working Group on Digital-Motor Biomarkers
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11269489/
With this consensus proposal, we aim to stimulate further research within the ataxia community on digital gait and balance measures to meet the requirements of future clinical trials. […] Consensus has been reached in three rounds as follows: (1) Collecting relevant topics and requirements towards trial-readiness of digital motor performance measures; (2) Discussing content issues related to motor tests, measures and recording technologies; (3) Drafting and reviewing the manuscript. […] The aim of this manuscript is to: […] Recommend a common protocol for multicenter, natural history studies to support the inclusion of digital gait and stance tasks as useful outcomes for clinical intervention trials on ataxia. Standardizing the motor tasks and harmonizing the protocols, instructions, metrics, and technologies is important for pooling data on rare forms of ataxia for regulatory approval of digital outcomes for future clinical trials.
#15 Quantitative Gait and Balance Outcomes for Ataxia Trials: Consensus Recommendations by the Ataxia Global Initiative Working Group on Digital-Motor Biomarkers
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11269489/
Digital gait and balance measures represent promising endpoints for upcoming interventional trials. Our consensus recommendations to allow multisite pooling of natural history data on gait and balance impairments for ataxia include: […] Sensitivity/Specificity: Calculate AUC of ROC curves to identify gait and balance measures that best separate individuals with ataxia from age-matched controls; […] Test-retest reliability: Show test-retest reliability and calculate a Minimal Detectable Change (MDC); […] Longitudinal assessment of natural course: Test participants every 6 months for 2 years. Demonstrate longitudinal changes over a reasonable study period (e.g. within 12 years) to enable sample size estimation for future clinical trials.