Właściwości farmakodynamiczne
Toksyna botulinowa typu A

Właściwości farmakodynamiczne toksyny botulinowej typu A

Toksyna botulinowa typu A, substancja aktywna obecna w produktach takich jak Bocouture i Letybo, należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów zwiotczających mięśnie, działających obwodowo (kod ATC: M03AX01). Jest neurotoksyną wytwarzaną przez bakterie Clostridium botulinum, która blokuje przewodzenie cholinergiczne w obrębie połączenia nerwowo-mięśniowego poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny. Mechanizm ten prowadzi do tzw. odnerwienia chemicznego, w wyniku czego zakończenia nerwowe płytek nerwowo-mięśniowych przestają reagować na bodźce nerwowe.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania toksyny botulinowej typu A jest procesem wieloetapowym, który można opisać w następujących fazach:²

1. Wiązanie: łańcuch ciężki toksyny botulinowej typu A wiąże się w sposób wybiórczy i z wysokim powinowactwem z receptorami występującymi tylko na zakończeniach cholinergicznych.³
2. Internalizacja: następuje skurcz błony komórkowej zakończenia nerwowego i wchłonięcie toksyny do zakończenia nerwowego (endocytoza).⁴
3. Translokacja: koniec aminowy łańcucha ciężkiego toksyny tworzy por w błonie pęcherzyka, wiązanie dwusiarczkowe ulega rozszczepieniu i łańcuch lekki toksyny przechodzi przez por do cytozolu.⁵
4. Działanie: po uwolnieniu, lekki łańcuch z wysoką swoistością rozszczepia docelowe białko (SNAP 25), które odgrywa kluczową rolę w uwalnianiu acetylocholiny.⁶⁷

Proces internalizacji toksyny obejmuje szybkie wiązanie się z wysokim powinowactwem ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki. Następnie toksyna przenika przez błonę plazmatyczną w mechanizmie endocytozy zależnej od receptorów. Ostatecznie toksyna jest uwalniana do cytozolu, co prowadzi do postępującego zahamowania uwalniania acetylocholiny.⁸

Efekt kliniczny i czas działania

Objawy kliniczne działania toksyny botulinowej typu A występują w ciągu 2–3 dni po wstrzyknięciu, a maksymalny efekt obserwuje się w ciągu 2-4 tygodni. Po wstrzyknięciu domięśniowym pełna odbudowa czynności płytki nerwowo-mięśniowej i przywrócenie przewodzenia bodźców następuje zwykle w ciągu 3-4 miesięcy, na skutek rozrostu zakończeń nerwowych i ponownego połączenia z płytką ruchową.⁹¹⁰

Skuteczność kliniczna toksyny botulinowej typu A

Skuteczność kliniczna preparatu Bocouture

Skuteczność preparatu Bocouture została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących różne obszary zastosowań:

Zmarszczki pionowe między brwiami (zmarszczki gładzizny czoła)

W badaniach nad skutecznością produktu Bocouture w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła wzięło udział 994 osoby ze zmarszczkami o nasileniu umiarkowanym do zmarszczek głębokich. Z tej grupy 169 osób przyjmowało Bocouture w głównej fazie III badania przeprowadzonego metodą podwójnej ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, a 236 osób brało udział w badaniu otwartym (OLEX).¹¹

Powodzenie leczenia, definiowane jako zmiana nasilenia zmarszczek z umiarkowanych/głębokich do braku/łagodnych w 4-punktowej skali zmarszczek twarzy, oceniono w 4 tygodniu przy maksymalnym zmarszczeniu. Ogólny wskaźnik powodzenia wyniósł 51,5% w grupie stosującej Bocouture i 0% w grupie z placebo. Nie zaobserwowano pogorszenia stanu zmarszczek u żadnego pacjenta leczonego preparatem Bocouture.¹²

Analiza podgrup wykazała, że skuteczność u pacjentów w wieku powyżej 50 lat jest niższa w porównaniu z osobami młodszymi (badanie obejmowało 113 pacjentów w wieku 50 lat lub młodszych i 56 pacjentów w wieku powyżej 50 lat). Skuteczność wśród mężczyzn (33 pacjentów) okazała się niższa w porównaniu z kobietami (136 pacjentek).¹³

Równoważną skuteczność leczniczą produktu Bocouture w porównaniu z produktem porównawczym Vistabel/Botox wykazano w dwóch prospektywnych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach porównawczych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (n=631), stosując pojedyncze dawki wynoszące odpowiednio 20 i 24 jednostki. Ustalono, że współczynnik konwersji dawki wynoszący 1:1 może być zastosowany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zmarszczkami gładzizny czoła.¹⁴

Długofalowe bezpieczeństwo wielokrotnego podania Bocouture (20 jednostek) w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła wykazano w badaniu III fazy, prowadzonym przez dwa lata, z zastosowaniem do 8 kolejnych cykli wstrzyknięć (MRZ 60201-0609, n=796).¹⁵

Zmarszczki w okolicy bocznych kątów oczu („kurze łapki”)

W badaniu III fazy, 111 pacjentów ze zmarszczkami w okolicy bocznych kątów oczu o nasileniu umiarkowanym do zmarszczek głębokich, leczono stosując 12 jednostek Bocouture lub placebo na każdą stronę (obszar prawego/lewego oka) w porównaniu ze schematem wstrzykiwań 3- i 4-punktowych. Powodzenie leczenia zdefiniowano jako poprawę o co najmniej jeden punkt w 4-stopniowej skali oceny wykonanej przez niezależną osobę w 4 tygodniu.¹⁶

Zarówno wstrzykiwania 3-punktowe jak i 4-punktowe wykazały wyższość nad placebo. Dla schematu 3-punktowych wstrzykiwań, współczynnik powodzenia leczenia wyniósł 69,9% w grupie przyjmującej Bocouture vs. 21,4% w grupie otrzymującej placebo, a dla schematu wstrzykiwań 4-punktowych odpowiednio 68,7% vs 14,3%. U żadnego pacjenta leczonego Bocouture nie zaobserwowano pogorszenia stanu zmarszczek.¹⁷

Zmarszczki górnej części twarzy

Skuteczność i bezpieczeństwo od 54 do 64 jednostek Bocouture w skojarzonym leczeniu górnych zmarszczek twarzy (zmarszczek gładzizny czoła, zmarszczek poprzecznych okołooczodołowych i zmarszczek poziomych na czole) zbadano podczas III fazy kontrolowanego badania z zastosowaniem placebo u 156 pacjentów.¹⁸

Badani klasyfikowani przy maksymalnym zmarszczeniu czoła – od „brak zmarszczek” po „łagodne zmarszczki” byli oceniani przez badaczy zgodnie z 5 punktową skalą Merz Aesthetics Scales™. Analiza wykazała statystycznie istotne różnice i wysoki odsetek odpowiedzi na Bocouture w postaci wygładzenia zmarszczek gładzizny czoła, bocznych zmarszczek wokół oczu i poziomych zmarszczek na samym czole, jak i dla wszystkich obszarów traktowanych łącznie.¹⁹

U 82,9% pacjentów leczonych Bocouture zaobserwowano odpowiedź na produkt na zmarszczkach gładzizny czoła, podczas gdy takiej odpowiedzi nie zaobserwowano u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. Na bocznych zmarszczkach wokół oczu, zaobserwowano odpowiedź u 63,8% pacjentów leczonych Bocouture w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku poziomych zmarszczek na czole, odpowiedź zaobserwowano u 71,4% pacjentów leczonych Bocouture i tylko u jednego pacjenta (2,0%) otrzymującego placebo. Dla wszystkich trzech obszarów łącznie, odpowiedź zaobserwowano u większości badanych w grupie Bocouture (54,3%) i u żadnego pacjenta w grupie placebo (0,0%).²⁰

Długoterminowe bezpieczeństwo i tolerancję po podaniu od 54 do 64 jednostek produktu Bocouture w leczeniu umiarkowanych i ciężkich zmarszczek górnej części twarzy wykazano u 125 pacjentów w trwającym ponad rok prospektywnym, otwartym badaniu fazy III z zastosowaniem 4 kolejnych cykli wstrzyknięć.²¹

Skuteczność kliniczna preparatu Letybo

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Letybo oceniano w trzech głównych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (BLESS I, BLESS II i BLESS III), w których łącznie 955 pacjentów poddano jednemu zabiegowi z zastosowaniem produktu leczniczego Letybo, a 317 pacjentów poddano jednemu zabiegowi z zastosowaniem placebo.²²

Ponadto dostępne są dane dotyczące 854 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Letybo w niezaślepionej części stanowiącej przedłużenie badań BLESS I i II w ramach kolejnych od jednego do trzech zabiegów. Dane uzupełniające dotyczące zmarszczek gładzizny czołowej pochodzą z klinicznego programu obracowania produktu obejmującego badanie fazy III (HG-11-01) z udziałem 137 pacjentów oraz badanie po wprowadzaniu produktu do obrotu (HG-13-02) z udziałem 815 pacjentów.²³

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III u wszystkich pacjentów występowały w punkcie wyjściowym zmarszczki gładzizny czołowej widoczne przy pełnym zmarszczeniu brwi o nasileniu umiarkowanym (27% pacjentów) lub głębokie (73% pacjentów). Zastosowanie produktu leczniczego Letybo w dawce 20 jednostek przyczyniło się do znaczącej redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej widocznych przy pełnym zmarszczeniu brwi zgodnie z oceną głębokości zmarszczek przeprowadzoną przez badacza i pacjenta według czteropunktowej skali oceny stopnia nasilenia zmarszczek na twarzy (facial wrinkle scale, FWS).²⁴

²⁵

W ocenie badacza u łącznie 38,3% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Letybo, uzyskano trzypunktową poprawę redukcji głębokości zmarszczek, od głębokich zmarszczek (stopień 3 wg FWS) w punkcie wyjściowym do braku zmarszczek (stopień 0 wg FWS) w tygodniu 4.²⁶

Poprawa redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej (w postaci obniżenia wyniku w skali FWS ≥ 2 punkty przy pełnym zmarszczeniu brwi w ocenie zarówno badacza, jak i pacjenta) zaczęła być widoczna po tygodniu od wstrzyknięcia, a efekt maksymalny osiągnięto w drugim tygodniu po wstrzyknięciu. Efekt utrzymuje się od 12 do 16 tygodni.²⁷

Bezpieczeństwo stosowania toksyny botulinowej typu A

Tworzenie się przeciwciał

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III oceniano tworzenie się przeciwciał przed każdym zabiegiem, 4 tygodnie po każdym zabiegu oraz podczas ostatniej wizyty w ramach badania. Po podaniu produktu Letybo u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał neutralizujących.²⁸

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III łącznie 152/1 272 pacjentów (11,91%) było w wieku 65 lat lub starszych w momencie badań przesiewowych. Żaden z pacjentów nie był w wieku powyżej 75 lat. W rozpatrywanych zbiorczo badaniach łączny odsetek pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w tygodniu 4 (główny punkt końcowy) wśród pacjentów otrzymujących Letybo był niższy u osób w wieku 65 lat lub starszych, u których wynosił 46/118 (39,0%), niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u których wynosił 450/839 (53,6%).²⁹

W trzech badaniach rozpatrywanych zbiorczo nie stwierdzono dużych różnic w łącznym odsetku pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia uznane za związane z prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby leczeniem Letybo (odpowiednio 3,7% oraz 1,7% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat lub starszych, przy czym uwzględniano zarówno działania niepożądane w czasie leczenia związane z lekiem, jak i te związane z procedurą wstrzykiwania).³⁰

Ogólny profil bezpieczeństwa

W trakcie leczenia z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III u 33 (3,5%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które oceniono jako co najmniej możliwie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Letybo, a u 8 (2,5%) wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które oceniono jako co najmniej możliwie związane z zastosowaniem placebo.³¹

W okresie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby u 46 (5,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia, które ocenono jako co najmniej możliwie związane ze stosowaniem produktu leczniczego Letybo (w trakcie maksymalnie trzech cykli leczenia). Żadne z tych działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Wyniki okazały się spójne z wynikami badania uzupełniającego fazy III HG-11-01 dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej.³²

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym dane z badania dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej prowadzonego po wprowadzeniu produktu do obrotu z udziałem 815 pacjentów (HG-13-02), są spójne z tymi zgromadzonymi w badaniach klinicznych.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego Bocouture i Letybo w podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zmarszczek indukowanych przez ruch mięśni.³⁴³⁵