Właściwości farmakodynamiczne
Pankreatyna

Mechanizm działania pankreatyny

Pankreatyna jest substancją czynną stanowiącą mieszaninę enzymów trzustkowych pochodzenia wieprzowego. Występuje w postaciach farmaceutycznych przystosowanych do uwolnienia enzymów w odpowiednim miejscu przewodu pokarmowego. Enzymy trzustkowe zawarte w pankreatynie obejmują trzy główne grupy: lipazy, amylazy oraz proteazy, które odpowiadają za trawienie odpowiednio tłuszczów, węglowodanów i białek.^{1 2}

W preparatach zawierających pankreatynę substancja czynna jest umieszczona w specjalnych formach galenowych (minimikrosfery, minitabletki lub peletki) z otoczką dojelitową, które zabezpieczają enzymy przed inaktywacją w kwaśnym środowisku żołądka. Kapsułki żelatynowe, w których umieszczone są te formy, szybko rozpuszczają się w żołądku, uwalniając liczne cząstki zawierające enzymy, co pozwala na odpowiednie wymieszanie z treścią pokarmową.^{3 4}

Po przejściu do jelita cienkiego, przy pH powyżej 5,5, otoczka dojelitowa ulega rozpuszczeniu, co powoduje uwolnienie aktywnych enzymów. W ten sposób enzymy działają w swoim fizjologicznym miejscu aktywności, umożliwiając prawidłowe trawienie składników pokarmowych.^{5,5) uwalniając enzymy o działaniu lipolitycznym, amylolitycznym i proteolitycznym, które umożliwiają trawienie tłuszczów, skrobi i białek. Produkty trawienia trzustkowego są następnie wchłaniane bezpośrednio lub po hydrolizie pod wpływem enzymów jelitowych.”>5 5,5) uwalniając enzymy o działaniu lipolitycznym, amylolitycznym i proteolitycznym, które umożliwiają trawienie tłuszczów, skrobi i białek. Produkty trawienia trzustkowego są następnie wchłaniane bezpośrednio lub po hydrolizie pod wpływem enzymów jelitowych.”>6}

Działanie poszczególnych enzymów

Lipaza trzustkowa

Lipaza jest kluczowym enzymem trzustkowym uczestniczącym w trawieniu tłuszczów. Działa ona poprzez odszczepienie kwasów tłuszczowych z cząsteczki triacyloglicerolu w pozycji 1 i 3. Powstałe wolne kwasy tłuszczowe i 2-monoglicerydy są następnie wchłaniane, głównie w górnej części jelita cienkiego, przy udziale kwasów żółciowych.⁷

Istotną właściwością lipazy trzustkowej, zarówno pochodzenia zwierzęcego jak i ludzkiego, jest jej wrażliwość na działanie kwasów. Aktywność lipolityczna ulega nieodwracalnej inaktywacji przy pH niższym od 4, co uzasadnia konieczność stosowania otoczki dojelitowej w preparatach zawierających pankreatynę.⁸

Enzymy proteolityczne

Trypsyna, główny enzym proteolityczny, powstaje z trypsynogenu w procesie aktywacji autokatalitycznej lub pod wpływem jelitowej enterokinazy. Trypsyna aktywuje również inne enzymy proteolityczne obecne w pankreatynie. Jako endopeptydaza, rozkłada wiązania peptydowe, w których uczestniczą lizyna i arginina, współdziałając z innymi enzymami proteolitycznymi w przekształcaniu białek do aminokwasów i małych peptydów.⁹

Na podstawie najnowszych badań przyjmuje się, że trypsyna aktywna w górnej części jelita cienkiego hamuje stymulowane wydzielanie trzustkowe w mechanizmie sprzężenia zwrotnego. Efektowi temu przypisuje się przeciwbólowe działanie preparatów pankreatyny obserwowane w niektórych badaniach klinicznych.¹⁰

Alfa-amylaza

Alfa-amylaza jest endoamylazą, która szybko rozkłada wielocukry zawierające glukozę. Ze względu na wysoką efektywność tego enzymu, jego aktywność jest zazwyczaj wystarczająca nawet w przypadku znacznego zmniejszenia czynności wydzielniczej trzustki w przebiegu różnych chorób.¹¹

W kontekście terapeutycznym, aktywność amylazy odgrywa istotną rolę głównie w leczeniu mukowiscydozy, podczas gdy w przewlekłym zapaleniu trzustki trawienie wielocukrów odżywczych zazwyczaj nie jest znacząco zaburzone.¹²

Skuteczność kliniczna pankreatyny

Skuteczność kliniczna preparatów zawierających pankreatynę została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Łącznie przeprowadzono ponad 30 badań dotyczących skuteczności produktów zawierających pankreatynę o różnej zawartości lipazy (5 000, 10 000, 25 000 i 40 000 j. Ph. Eur.).^{13 14}

Badania kontrolowane placebo

Spośród przeprowadzonych badań, 10-11 stanowiły badania kontrolowane placebo, które obejmowały pacjentów z mukowiscydozą, przewlekłym zapaleniem trzustki lub pacjentów po zabiegach chirurgicznych trzustki.^{15 16}

We wszystkich randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, wstępnie zdefiniowanym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był współczynnik wchłaniania tłuszczu (ang. Coefficient of Fat Absorption, CFA). Parametr ten określa procent tłuszczu, który jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, uwzględniając zarówno ilość spożytego, jak i wydalonego z kałem tłuszczu.¹⁷

Wyniki badań kontrolowanych placebo wykazały, że średni współczynnik wchłaniania tłuszczu (CFA) był istotnie wyższy w grupie pacjentów otrzymujących pankreatynę w porównaniu do grupy placebo. W większości badań średni CFA w grupie leczonej osiągał wartość około 83%, natomiast w grupie placebo wynosił średnio 59,1-62,6%.^{18 19}

Ponadto we wszystkich badaniach, niezależnie od ich rodzaju i metodyki, średni CFA na końcu okresu leczenia pankreatyna był podobny do średniej wartości CFA uzyskanej w badaniach kontrolowanych placebo, co potwierdza spójność wyników.²⁰

Zmniejszenie objawów zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki

Stosowanie preparatów pankreatyny wykazało znaczącą skuteczność w zmniejszaniu nasilenia objawów zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki, niezależnie od choroby podstawowej. Do najważniejszych objawów, które ulegały poprawie pod wpływem leczenia, należały:^{21 22}

• Poprawa konsystencji stolca
• Zmniejszenie bólów brzucha
• Redukcja wzdęć
• Normalizacja częstości oddawania stolca

²³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność pankreatyny została również potwierdzna w populacji pediatrycznej, szczególnie u pacjentów z mukowiscydozą. W zależności od badanych preparatów, skuteczność wykazano w grupach liczących 288-340 pacjentów w wieku od niemowlęcego do nastoletniego.^{24 25}

We wszystkich badaniach średnie wartości współczynnika wchłaniania tłuszczu (CFA) na końcu leczenia przekraczały 80%, co stanowi bardzo dobry wynik terapeutyczny. Co istotne, efektywność wchłaniania tłuszczu była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych dzieci i młodzieży, co potwierdza skuteczność pankreatyny niezależnie od wieku pacjenta pediatrycznego.^{26 27}

Aktywność enzymatyczna preparatów zawierających pankreatynę

Preparaty zawierające pankreatynę charakteryzują się zróżnicowaną aktywnością poszczególnych enzymów, co pozwala na dobór odpowiedniego preparatu w zależności od stanu klinicznego pacjenta i stopnia niewydolności trzustki. Poniższa tabela przedstawia aktywność enzymatyczną wybranych preparatów pankreatyny dostępnych na rynku:

W procesie oceny aktywności trawiennej preparatów zawierających pankreatynę kluczowe znaczenie ma aktywność enzymatyczna lipazy oraz zawartość trypsyny. Aktywność amylazy odgrywa istotną rolę głównie w leczeniu mukowiscydozy, podczas gdy w przypadku przewlekłego zapalenia trzustki trawienie wielocukrów nie jest zazwyczaj istotnie zaburzone.²⁸

Znaczenie technologii formulacji

Oprócz samej aktywności enzymatycznej, na skuteczność kliniczną preparatów wpływa również technologia ich formulacji. Wszystkie preparaty zawierające pankreatynę dostępne są w postaci kapsułek dojelitowych, które zawierają odpowiednio chronione cząstki z enzymami. W zależności od preparatu, są to:^{29 30}

• Minimikrosfery – np. w produktach Kreon
• Minitabletki – np. w produktach Pangrol
• Peletki – np. w produktach Lipancrea i Neo-Pancreatinum Forte

³¹

Zastosowanie formuły dawki wielokrotnej (multi-dose) pozwala na odpowiednie zmieszanie enzymów z treścią pokarmową i ich równomierne rozmieszczenie, co przyczynia się do zwiększenia efektywności trawienia. Dzięki otoczce dojelitowej enzymy są chronione w kwaśnym środowisku żołądka i uwalniają się dopiero w jelicie cienkim przy pH przekraczającym 5,5, czyli w ich fizjologicznym miejscu działania.^{5,5) uwalniając enzymy o działaniu lipolitycznym, amylolitycznym i proteolitycznym, które umożliwiają trawienie tłuszczów, skrobi i białek.”>32}

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych pankreatyny

Pankreatyna jest złożonym preparatem enzymatycznym, który dzięki zawartości lipaz, amylaz i proteaz umożliwia prawidłowe trawienie podstawowych składników odżywczych u pacjentów z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Jej skuteczność kliniczna została potwierdzona w licznych badaniach, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, szczególnie w kontekście wchłaniania tłuszczów, co przekłada się na zmniejszenie objawów klinicznych niewydolności trzustki.^{33 34}

Nowoczesne formy farmaceutyczne umożliwiają optymalne uwolnienie i działanie enzymów poprzez ochronę przed inaktywacją w żołądku i zapewnienie ich uwolnienia w odpowiednim odcinku przewodu pokarmowego. Dostępność preparatów o różnej aktywności enzymatycznej pozwala na indywidualizację terapii w zależności od stopnia niewydolności trzustki oraz stanu klinicznego pacjenta.^{5,5) uwalniając enzymy o działaniu lipolitycznym, amylolitycznym i proteolitycznym, które umożliwiają trawienie tłuszczów, skrobi i białek. Produkty trawienia trzustkowego są następnie wchłaniane bezpośrednio lub po hydrolizie pod wpływem enzymów jelitowych.”>35}