Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Idarubicyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania idarubicyny

Idarubicyna, jako substancja z grupy antracyklin, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Leczenie tym lekiem powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej, co zapewnia możliwość natychmiastowego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań wynikających z choroby i/lub terapii, takich jak krwotoki czy ciężkie zakażenia.^{1 2}

Terapię idarubicyną można rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych, takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia.^{3 4}

Kardiotoksyczność idarubicyny

Stosowanie antracyklin, w tym idarubicyny, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności, która może manifestować się jako powikłania wczesne (ostre) lub późne (opóźnione).^{5 6}

Wczesne objawy kardiotoksyczności

Wczesne (ostre) działanie kardiotoksyczne idarubicyny obejmuje głównie tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Opisywano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardię komorową, bradykardię, jak również blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Objawy te z reguły nie stanowią czynników ryzyka kardiotoksyczności późnej, rzadko mają znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.^{7 8}

Późne objawy kardiotoksyczności

Kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, jednak objawy można zaobserwować również po kilku miesiącach lub nawet kilku latach od zakończenia terapii. Późna kardiomiopatia objawia się zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i/lub objawami podmiotowymi i przedmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca, powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Zgłaszano również występowanie objawów podostrych, takich jak zapalenie osierdzia lub zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywoływanej przez antracykliny i należy do grupy działań toksycznych ograniczających dawkę leku.^{9 10}

Dawka kumulacyjna idarubicyny a kardiotoksyczność

Nie określono jednoznacznie granicznej dawki kumulacyjnej dla idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie lub doustnie. Jednak kardiomiopatię związaną z podawaniem idarubicyny zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących dożylnie dawkę skumulowaną od 150 do 290 mg/m² pc. Dostępne dane dotyczące pacjentów, którzy otrzymali doustnie całkowite dawki idarubicyny chlorowodorku skumulowane do 400 mg/m² pc. wskazują na małe prawdopodobieństwo działania kardiotoksycznego.^{11 12}

Monitorowanie czynności serca

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją przez cały okres leczenia. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania idarubicyny w momencie wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca są scyntygrafia bramkowana serca (MUGA) lub echokardiografia (ECHO). Zaleca się, aby początkowej oceny czynności serca dokonywać przy użyciu EKG oraz scyntygrafii serca lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zwiększonej kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory przy użyciu tych samych metod, zwłaszcza po wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Przez cały okres obserwacji pacjenta należy dokonywać oceny przy użyciu tej samej metody.^{13 14}

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników ryzyka kardiotoksyczności należą:

• czynna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia w obrębie śródpiersia lub okolicy przedsercowej
• wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą hamować kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab)

^{15 16}

Antracyklin, w tym idarubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, o ile czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, zwłaszcza o długim okresie półtrwania (takimi jak trastuzumab), może również wystąpić zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny i lek może utrzymywać się we krwi do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarz powinien unikać stosowania leczenia opartego na podawaniu antracyklin do 7 miesięcy po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli nie jest to możliwe, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca.^{17 18}

Należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane i u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczne działanie idarubicyny może jednak wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka.^{19 20}

Wydaje się, że niemowlęta i dzieci są bardziej wrażliwe na działanie kardiotoksyczne antracyklin, dlatego u tych pacjentów należy przeprowadzać długotrwałą, okresową kontrolę czynności serca.^{21 22}

Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie idarubicyny i innych antracyklin lub antrachinonów kumuluje się.^{23 24}

Mielosupresja po stosowaniu idarubicyny

Idarubicyna wykazuje silne działanie hamujące czynność szpiku kostnego. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji.²⁵

Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem.²⁶

Najczęstszym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki leku jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia). Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj ciężkie; ponadto może wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Najmniejsza liczba (nadir) neutrofilów i płytek krwi zwykle występuje po upływie 10 do 14 dni od podania leku, jednak wartości te na ogół wracają do stanu wyjściowego w trzecim tygodniu leczenia.²⁷

Opisywano przypadki zgonów na skutek zakażeń i/lub krwotoków podczas fazy ciężkiej mielosupresji. Do klinicznych skutków ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. Jeśli wystąpi gorączka neutropeniczna, zaleca się leczenie antybiotykiem podawanym dożylnie.²⁸

Białaczka wtórna

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną, zgłaszano przypadki wystąpienia białaczki wtórnej, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej w przypadku podawania leków z tej grupy w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. Okres utajenia białaczki tego typu może wynosić od 1 roku do 3 lat.²⁹

Toksyczny wpływ na układ pokarmowy

Idarubicyna może wywoływać wymioty. Zapalenie błon śluzowych (głównie zapalenie jamy ustnej, rzadziej zapalenie przełyku) występuje na ogół krótko po podaniu leku, a w cięższej postaci może się przekształcić w ciągu kilku dni w owrzodzenie błon śluzowych. U większości pacjentów zapalenie ustępuje w trzecim tygodniu leczenia.³⁰

Sporadycznie obserwowano epizody ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych (takich jak perforacja lub krwawienie) u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę, którzy cierpieli na ostrą białaczkę lub mieli inne choroby w wywiadzie, albo otrzymywali leki mogące powodować powikłania żołądkowo-jelitowe. U pacjentów z czynną chorobą przewodu pokarmowego i zwiększonym ryzykiem krwawienia i/lub perforacji, lekarz musi starannie ocenić stosunek korzyści z doustnego stosowania idarubicyny względem ryzyka.³¹

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek mogą wpływać na dystrybucję idarubicyny w organizmie, dlatego przed i w trakcie leczenia należy monitorować czynność wątroby i nerek przy użyciu standardowych badań laboratoryjnych (stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy). W wielu badaniach klinicznych III fazy, leczenie idarubicyną było przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny i/lub stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 2,0 mg/dl. W przypadku innych antracyklin zazwyczaj zmniejsza się dawkę o 50%, gdy stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2-2,0 mg/dl.³²