Właściwości farmakodynamiczne lewodropropizyny

Lewodropropizyna, S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, jest związkiem otrzymywanym na drodze syntezy stereospecyficznej, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w kaszlu i przeziębieniu (inne leki przeciwkaszlowe, kod ATC: R05DB27). Lewodropropizyna wykazuje głównie obwodowe działanie przeciwkaszlowe z punktem uchwytu w oskrzelach i tchawicy, a także działanie znoszące skurcz oskrzeli. W badaniach na zwierzętach stwierdzono również jej miejscowo znieczulające właściwości.¹

Skuteczność przeciwkaszlowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na modelach zwierzęcych skuteczność działania przeciwkaszlowego doustnie podanej lewodropropizyny okazała się równa lub wyższa w porównaniu do dropropizyny i kloperastyny. Oceniano efekt leku wobec kaszlu wywołanego przez bodźce obwodowe, takie jak drażnienie substancjami chemicznymi (kwas cytrynowy, woda amoniakalna, kwas siarkowy), mechaniczne pobudzanie tchawicy oraz stymulacja elektryczna włókien aferentnych nerwu błędnego.²

W przypadku kaszlu wywołanego bodźcami centralnymi, takimi jak elektryczna stymulacja tchawicy u świnki morskiej, aktywność lewodropropizyny jest około dziesięciokrotnie mniejsza od aktywności kodeiny. Natomiast w testach stymulacji obwodowej stosunek siły działania tych dwóch leków mieści się w przedziale 0,5-2.³

Mechanizm działania obwodowego

Lewodropropizyna nie wykazuje działania po podaniu do komór mózgu u zwierząt, co sugeruje, że u podłoża jej działania przeciwkaszlowego leży mechanizm obwodowy, a nie działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Potwierdzeniem obwodowego działania jest porównanie skuteczności lewodropropizyny i kodeiny podawanych doustnie i w formie aerozolu. Lewodropropizyna okazała się tak samo lub bardziej skuteczna niż kodeina po podaniu w postaci aerozolu, natomiast przy podaniu doustnym jej działanie jest dwukrotnie słabsze od kodeiny.⁴

Mechanizm działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny polega na hamującym wpływie na włókna C. Badania in vitro wykazały, że lewodropropizyna hamuje uwalnianie z włókien C neuropeptydów związanych z przewodzeniem bodźców czuciowych. W badaniach na znieczulonych kotach lek znacząco obniża aktywację włókien C i znosi związane z tym odruchy.⁵

Różnice w porównaniu z dropropizyną

Lewodropropizyna wykazuje znacznie mniejszą aktywność niż dropropizyna w:

• opanowywaniu drżenia indukowanego oksotremoryną – efekt ten jest znacznie słabszy niż u dropropizyny
• znoszeniu drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem – działanie wyraźnie mniejsze
• wpływie na spontaniczną ruchliwość u myszy – wpływ istotnie zredukowany

⁶

Brak działania opioidowego

Istotną cechą lewodropropizyny jest brak działania opioidowego, co potwierdza fakt, że:

• nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura
• nie wpływa modyfikująco na zespół abstynencyjny po odstawieniu morfiny
• przerwanie podawania leku nie wywołuje zachowań typowych dla uzależnienia

⁷

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W badaniach na zwierzętach wykazano, że lewodropropizyna:

• nie powoduje depresji oddechowej
• nie wywołuje istotnych objawów sercowo-naczyniowych
• nie prowadzi do zaparć

⁸

Właściwości bronchodilatacyjne

W zakresie drzewa oskrzelowego lewodropropizyna hamuje skurcz oskrzeli wywołany przez:

• histaminę
• serotoninę
• bradykininę

Co istotne, lek nie hamuje skurczu oskrzeli indukowanego acetylocholiną, co potwierdza brak działania antycholinergicznego. W modelach zwierzęcych wartość ED₅₀ dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalna do wartości dla działania przeciwkaszlowego.⁹

Właściwości farmakodynamiczne w badaniach klinicznych

Skuteczność u zdrowych ochotników

U zdrowych ochotników dawka 60 mg lewodropropizyny pozwalała zmniejszyć natężenie kaszlu indukowanego aerozolem zawierającym kwas cytrynowy na okres co najmniej 6 godzin.¹⁰

Skuteczność kliniczna

Liczne badania eksperymentalne potwierdzają skuteczność kliniczną lewodropropizyny w hamowaniu kaszlu o różnej etiologii, takiej jak:

• kaszel w przebiegu raka płuca – wykazano efektywne łagodzenie objawów
• kaszel związany z zakażeniami górnych dróg oddechowych – redukcja częstotliwości i intensywności
• kaszel związany z zakażeniami dolnych dróg oddechowych – zmniejszenie nasilenia
• kaszel w krztuścu – złagodzenie objawów kaszlowych

Działanie przeciwkaszlowe lewodropropizyny jest porównywalne z lekami o działaniu ośrodkowym, jednak w przeciwieństwie do nich charakteryzuje się lepszym profilem tolerancji, szczególnie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego.¹¹

Wpływ na funkcje psychomotoryczne i układ krążenia

W dawkach terapeutycznych lewodropropizyna nie wpływa u ludzi na:

• kształt krzywej EEG – brak zmian w zapisie elektroencefalograficznym
• funkcje psychomotoryczne – zachowanie pełnej sprawności psychofizycznej

Nie stwierdzono również zmian parametrów układu sercowo-naczyniowego u zdrowych ochotników otrzymujących lewodropropizynę w dawkach do 240 mg.¹²

Bezpieczeństwo oddechowe

U ludzi lewodropropizyna wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie funkcji oddechowych:

• nie powoduje depresji oddechowej – zachowanie prawidłowej funkcji oddechowej
• nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego – utrzymanie fizjologicznej funkcji nabłonka dróg oddechowych

Szczególnie istotne są wyniki badania wykazującego, że lewodropropizyna nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i w warunkach hiperkapnii.¹³