Właściwości farmakokinetyczne leku Teenia

Teenia (3 mg drospirenonu + 0,02 mg etynyloestradiolu) jest produktem leczniczym w postaci tabletek powlekanych, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo przebadane dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną drospirenonu i etynyloestradiolu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon podawany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu pojedynczej dawki drospirenonu maksymalne stężenie tej substancji w surowicy krwi, wynoszące około 38 ng/ml, osiągane jest po około 1-2 godzinach. Biodostępność drospirenonu mieści się w przedziale 76-85%. Istotną cechą jest brak wpływu pokarmu na biodostępność tej substancji, co oznacza, że przyjmowanie leku razem z posiłkiem nie zmienia profilu farmakokinetycznego drospirenonu.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym, stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon w krążeniu występuje głównie w postaci związanej z albuminami osocza. Co istotne, nie wiąże się on z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Zaledwie 3-5% całkowitej ilości substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Warto podkreślić, że zwiększenie stężenia SHBG indukowane etynyloestradiolem nie ma wpływu na wiązanie drospirenonu z białkami osocza. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu została określona na 3,7 ±1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon podany doustnie podlega intensywnemu metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu stanowią:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstający na drodze redukcji oraz późniejszego sprzęgania z siarczanami

Dodatkowo drospirenon podlega oksydacyjnemu metabolizmowi katalizowanemu przez enzym CYP3A4. Badania in vitro wykazały, że drospirenon ma zdolność do hamowania, w niewielkim lub umiarkowanym stopniu, aktywności enzymów cytochromu P450, w tym: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i jest osiągane po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co wynika z proporcji końcowego okresu półtrwania oraz przerwy w stosowaniu kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) były porównywalne do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe w porównaniu do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu nie wywierało żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek przeprowadzonym u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu u ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekładało się na żadne zależności stężeń potasu we krwi w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego ze spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy japońskimi a kaukaskimi kobietami.⁹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z występowania efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed przejściem substancji do krążenia ogólnoustrojowego. Jednoczesne spożycie pokarmu może wpływać na biodostępność etynyloestradiolu – u około 25% badanych osób zaobserwowano zmniejszenie dostępności biologicznej, podczas gdy u pozostałych osób nie odnotowano żadnych zmian.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. Końcowa faza dystrybucji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny. Etynyloestradiol podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz CBG w surowicy. Oznaczona pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg.¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w jelitach i w wątrobie. Jest on głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz związanej z glukuronidami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

W warunkach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• inhibitorem mechanizmu działania enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

¹³

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w znaczącym stopniu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹⁴

Warunki stanu stacjonarnego etynyloestradiolu

Stan równowagi dynamicznej etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania preparatu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.¹⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników leku Teenia