Właściwości farmakodynamiczne
Tadamen MED 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Tadamen MED, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5), wykazujący istotne właściwości farmakodynamiczne w zakresie wpływu na mechanizmy erekcji oraz łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na hamowaniu aktywności enzymu PDE5, który rozkłada cGMP. W wyniku stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Efektem tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co umożliwia wystąpienie erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania przy braku stymulacji seksualnej.²

Działanie tadalafilu nie ogranicza się wyłącznie do ciał jamistych. Hamowanie aktywności PDE5 wpływa również na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz naczyń krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń powoduje zwiększenie przepływu krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Efekt ten może być wzmacniany przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność tadalafilu

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach. Podobnie, tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych).^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych.”>4}

Ta wysoka wybiórczość wobec PDE5, a nie PDE3, ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego. Dodatkowo, tadalafil charakteryzuje się około 700-krotnie silniejszym działaniem na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. W stosunku do enzymów PDE7 do PDE10, tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na parametry układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w działaniu na ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Ponadto, tadalafil nie wpływał istotnie na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na wzrok

W badaniu oceniającym wpływ tadalafilu na funkcje narządu wzroku, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy wykorzystaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Rezultaty te potwierdzają niewielkie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych doniesienia dotyczące zmian widzenia barw były rzadkie i występowały z częstością poniżej 0,1%.<sup data-drug="Tadamen MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu oceniającym wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) za pomocą 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają małe powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn. W badaniach tych stosowano tadalafil w dawce 10 mg przez 6 miesięcy (jedno badanie) oraz w dawce 20 mg przez 6 miesięcy (jedno badanie) i 9 miesięcy (jedno badanie). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo, że zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne, jest niewielkie. Obserwowane zmiany nie były powiązane z modyfikacją innych parametrów, takich jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji – dawkowanie doraźne

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji oceniano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów. Badania te miały na celu ocenę czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i umożliwia odbycie udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁹

W badaniu trwającym 12 tygodni, przeprowadzonym z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji w następstwie uszkodzenia rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil w sposób istotny poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób stosunków płciowych na pacjenta wynosił 48% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana zgodnie z preferencjami pacjenta), podczas gdy w grupie placebo wskaźnik ten wynosił jedynie 17%.¹⁰

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji – dawkowanie codzienne

W celu oceny skuteczności tadalafilu stosowanego raz na dobę przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, o zróżnicowanej etniczności, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu w dawce 5 mg oraz 50% dla tadalafilu w dawce 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo.¹¹

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 41% i 46% dla tadalafilu w dawkach 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo. Warto podkreślić, że większość pacjentów uczestniczących w tych trzech badaniach wykazywała prawidłową odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorami PDE5 stosowanymi doraźnie.¹²

W dodatkowym badaniu 217 pacjentów nigdy wcześniej nieleczonych inhibitorami PDE5 zostało losowo przydzielonych do grupy stosującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Średni odsetek udanych stosunków płciowych na pacjenta wynosił 68% w grupie tadalafilu, w porównaniu z 52% w grupie placebo.¹³

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) oceniano w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH. Poprawa wyniku w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (ang. International Prostate Symptoms Score, IPSS) przy stosowaniu tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, podczas gdy w grupach placebo było to -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS była obserwowana już po pierwszym tygodniu leczenia.¹⁴

W jednym z badań, oprócz tadalafilu w dawce 5 mg i placebo, stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła odpowiednio -6,3 dla tadalafilu, -5,7 dla tamsuolozyny i -4,2 dla placebo.¹⁵

Przeprowadzono również badanie oceniające jednoczesną poprawę zaburzeń erekcji oraz zmniejszenie nasilenia objawów BPH u pacjentów, u których współwystępowały oba schorzenia. W badaniu tym poprawa wyniku w kwestionariuszu IIEF (ang. International Index of Erectile Function, IIEF) oraz w skali IPSS wynosiła odpowiednio 6,5 i -6,1 dla tadalafilu w dawce 5 mg, w porównaniu z 1,8 i -3,8 dla placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w grupie tadalafilu i 48,3% w grupie placebo.¹⁶

Trwałość efektu terapeutycznego oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, w której wykazano, że poprawa wyników w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie to było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach, z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD leczonych jednocześnie kortykosteroidami. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała, tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała lub placebo przez 48 tygodni.¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (ang. 6 minute walk distance, 6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej: średnia zmiana wyniku 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307) i -59,1 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538). Dodatkowo, nie uzyskano dowodów na skuteczność w żadnej z wtórnych analiz przeprowadzonych w tym badaniu.¹⁹

Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były ogólnie zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu obserwowanym u osób dorosłych oraz z działaniami niepożądanymi oczekiwanymi u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²¹

Dane skuteczności klinicznej w tabelach