Specjalne ostrzeżenia
Questax XR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny

Kwetiapina (Questax XR) jest lekiem stosowanym w wielu wskazaniach, przez co profil bezpieczeństwa musi być zawsze określany indywidualnie w oparciu o konkretne rozpoznanie oraz dawkę stosowaną u danego pacjenta. Należy podkreślić, że choć długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny zostały potwierdzone w monoterapii u dorosłych, nie ustalono jednoznacznie takich parametrów w przypadku leczenia wspomagającego u pacjentów z dużą depresją.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych uzasadniających takie zastosowanie. Badania kliniczne wykazały, że w porównaniu z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, u dzieci i młodzieży obserwowano zwiększoną częstość następujących działań niepożądanych:²

• Zwiększony apetyt
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Ponadto, u dzieci i młodzieży mogą wystąpić inne następstwa, takie jak objawy pozapiramidowe i drażliwość, a w badaniach zidentyfikowano działanie niepożądane nieobserwowane wcześniej u dorosłych – zwiększone ciśnienie krwi. Zaobserwowano również odchylenia w parametrach czynnościowych tarczycy.³

Istotny jest również fakt, że długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano jedynie przez okres 26 tygodni, a długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego nie są w pełni poznane.⁴

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież) ze schizofrenią oraz epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, stwierdzono zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do placebo.⁵

Ryzyko samobójcze i pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się z podwyższonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znaczącej remisji klinicznej. Ze względu na to, że poprawa stanu pacjenta może nie nastąpić w pierwszych tygodniach lub nawet dłużej, pacjenci wymagają ścisłej kontroli lekarskiej do czasu wystąpienia jednoznacznej poprawy.⁶

Na podstawie doświadczenia klinicznego należy zauważyć, że ryzyko samobójstwa może się paradoksalnie zwiększać we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego. Dodatkowo należy rozważyć potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną.⁷

Również inne zaburzenia psychiatryczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych i mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy stosować identyczne środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.⁸

Grupy podwyższonego ryzyka

Szczególnie narażeni na ryzyko są:⁹

• Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie
• Pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze
• Pacjenci w wieku poniżej 25 lat

Te osoby wymagają ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. W metaanalizie badań kontrolowanych placebo wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25. roku życia przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.¹⁰

Wymaga się ścisłej obserwacji pacjentów, zwłaszcza tych z grupy podwyższonego ryzyka, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkich objawów klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia – o potrzebie natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.¹¹

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną, wśród pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną (3,0%) w porównaniu z placebo (0%). W badaniach u pacjentów z dużą depresją ryzyko zachowań samobójczych wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo.¹²

Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu ciężkiej depresji wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 24-64 lat bez wcześniejszego występowania samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹³

Ryzyko metaboliczne

Podczas leczenia kwetiapiną istnieje ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego pacjenta, obejmującego:¹⁴

• Zmiany masy ciała
• Zmiany stężenia glukozy (hiperglikemia)
• Zmiany stężeń lipidów we krwi

W związku z tym należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta przy rozpoczęciu terapii oraz regularnie je kontrolować w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia pogorszenia tych parametrów, konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania klinicznego.¹⁵

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz dużej depresji, obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.¹⁶

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym uczuciem niepokoju i potrzebą ruchu, często z niemożnością spokojnego siedzenia lub stania. Objawy te najczęściej pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów doświadczających tych objawów, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁷

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy te mogą się pogłębić lub rozwinąć nawet po przerwaniu leczenia.¹⁸

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji, objawy te występowały głównie w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego.¹⁹

Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych w trakcie pierwszych 2 tygodni od wystąpienia objawu lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.²⁰

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność występują najczęściej w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko urazów przypadkowych (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.²¹

Zaleca się, aby poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności do czasu poznania potencjalnego wpływu leku. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z:²²

• Rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• Zaburzeniami krążenia mózgowego
• Innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej dostosowywanie, szczególnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia.²³

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:²⁴

• Przyjmujących jednocześnie leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy
• Z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie
• U osób z czynnikami ryzyka bezdechu sennego (np. nadwaga/otyłość, płeć męska)

Napady drgawek

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak jest jednak danych dotyczących częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁵

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²⁶

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może wiązać się z wystąpieniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego zespołu to:²⁷

• Hipertermia
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Sztywność mięśni
• Zaburzenia czynności układu autonomicznego
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny

W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast odstawić kwetiapinę i zastosować odpowiednie leczenie.²⁸

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia, bez wyraźnego związku z dawką.<sup data-drug="Questax XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów 29

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że w niektórych przypadkach neutropenia doprowadziła do zgonu. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są:³⁰

• Mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia
• Neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie

Należy jednak zauważyć, że niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Stosowanie kwetiapiny należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów do momentu przekroczenia wartości 1,5 × 10⁹/l.<sup data-drug="Questax XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Niektóre przypadki wystąpiły jednak u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi 31

U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii i zastosować odpowiednie leczenie.³²

Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (takich jak gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku czynników predysponujących.³³

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym, gdy kwetiapina jest stosowana:³⁴

• W zalecanych dawkach
• W skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym
• W przypadku przedawkowania

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym). Należy również zachować szczególną ostrożność u pacjentów z:³⁵

• Zatrzymaniem moczu (w wywiadzie lub obecnie zdiagnozowanym)
• Klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• Zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym
• Jaskrą z wąskim kątem przesączania

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁶

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z terapii kwetiapiną przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe przeprowadzać stopniowo, a w razie potrzeby zastąpić je lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu).³⁷

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i stosować odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leków przeciwpsychotycznych.³⁸

Hiperglikemia

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano hiperglikemię oraz rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy, niekiedy z kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych.³⁹

W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego.⁴⁰

Pacjentów leczonych jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.⁴¹

Zaburzenia gospodarki lipidowej

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zaburzenia gospodarki lipidowej w postaci:⁴²

• Podwyższenia stężenia triglicerydów
• Podwyższenia stężenia cholesterolu LDL
• Podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenia stężenia cholesterolu HDL

Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁴³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku kwetiapiny z trwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT w dawkach terapeutycznych i podczas przedawkowania.⁴⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z:⁴⁵

• Chorobą układu krążenia
• Wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym

Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny w połączeniu z lekami wydłużającymi odstęp QT oraz podczas równoczesnego stosowania z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów:⁴⁶

• W podeszłym wieku
• Z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Z zastoinową niewydolnością serca
• Z przerostem serca
• Z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁷

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną obserwowano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁴⁸

• Bezsenność
• Nudności
• Bóle głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Nadmierna pobudliwość

Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej 1-2 tygodni.⁴⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych u pacjentów z otępieniem. W badaniach klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną placebo obserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁵⁰

Nie jest znany mechanizm zwiększonego ryzyka, a podwyższonego ryzyka nie można wykluczyć w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.⁵¹

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała podwyższone ryzyko śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i zaburzeniami psychotycznymi w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo w tej populacji (n=710, średni wiek 83 lata, zakres 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności wynosił 5,5% u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.⁵²

Choroba Parkinsona i parkinsonizm

Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z MDD wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów powyżej 65. roku życia z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. ^{65 lat. To powiązanie nie występowało, gdy pacjenci z PD zostali usunięci z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z PD.”>53}

Dysfagia

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki dysfagii (zaburzeń połykania). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zachłystowego zapalenia płuc.⁵⁴

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny raportowano zaparcia i niedrożność jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności, takich jak pacjenci otrzymujący jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit oraz pacjenci niezgłaszający objawów zaparcia.⁵⁵

Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki medycznej.⁵⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.⁵⁷

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki obserwowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. W raportach po dopuszczeniu leku do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak:⁵⁸

• Zwiększony poziom trójglicerydów
• Kamienie żółciowe
• Spożywanie alkoholu

Należy jednak zauważyć, że czynniki ryzyka nie występowały we wszystkich przypadkach.⁵⁹

Leczenie skojarzone

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem lub litem w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu terapii.⁶⁰

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przy przepisywaniu leku pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków konieczne może być zachowanie szczególnej ostrożności.⁶¹

Laktoza

Produkt Questax XR zawiera laktozę w następujących ilościach:⁶²

Produktu Questax XR nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy i zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy.⁶³