Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pedicetamol

Paracetamol, substancja czynna leku Pedicetamol (100 mg/ml, roztwór doustny), został gruntownie przebadany w warunkach przedklinicznych. Zgromadzone dane dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji, które są kluczowe dla prawidłowej oceny ryzyka związanego z jej stosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra, podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksykologicznych wykazano, że paracetamol stosowany w dawkach terapeutycznych nie wykazuje działania toksycznego. Toksyczność pojawia się natomiast przy stosowaniu bardzo dużych dawek, znacznie przekraczających dawki lecznicze.²

W modelach zwierzęcych obejmujących badania na szczurach i myszach, podczas oceny toksyczności przewlekłej, podprzewlekłej i ostrej zaobserwowano następujące zmiany patologiczne:³

• Zmiany chorobowe w obrębie przewodu pokarmowego
• Zaburzenia morfologii krwi
• Zwyrodnienie wątroby, w tym martwicę hepatocytów
• Zwyrodnienie miąższu nerek

Szczególnie istotną zmianą patologiczną jest martwica środkowego zrazika wątroby, która występuje wyłącznie po zastosowaniu bardzo dużych dawek paracetamolu zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.⁴ Ponadto, przy bardzo dużych dawkach paracetamol wywołuje methemoglobinemię i hemolizę oksydacyjną u psów i kotów, co w bardzo rzadkich przypadkach może również wystąpić u ludzi.⁵

Obserwowane zmiany patologiczne przypisuje się zarówno mechanizmowi działania paracetamolu, jak i jego metabolizmowi. Dane przedkliniczne sugerują, że za działania toksyczne i odpowiadające im zmiany narządowe odpowiedzialne są przede wszystkim metabolity paracetamolu, co jest spójne z obserwacjami klinicznymi u ludzi.⁶

Długotrwałe stosowanie paracetamolu

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania paracetamolu wskazują na możliwość wystąpienia powikłań hepatologicznych. W rzadkich przypadkach podczas długotrwałej terapii (trwającej około 1 roku) w dawkach terapeutycznych opisywano przypadki odwracalnego, przewlekłego, agresywnego zapalenia wątroby.⁷

Badania wykazały również, że nawet przy stosowaniu dawek podtoksycznych oznaki zatrucia mogą pojawić się po 3 tygodniach leczenia. Z tego względu paracetamol nie powinien być przyjmowany przez dłuższy okres lub w dużych dawkach bez odpowiedniego nadzoru medycznego.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały ryzyka genotoksyczności związanego z przyjmowaniem paracetamolu w dawkach terapeutycznych (dawkach nietoksycznych).⁹

Długoterminowe badania karcinogenności przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie paracetamolu w dawkach, które nie wywołują hepatotoksyczności.¹⁰

Wpływ na rozród i płodność

Należy zaznaczyć, że konwencjonalne badania kliniczne zgodne z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu paracetamolu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.¹¹

W odniesieniu do wpływu na płodność, badania toksyczności przewlekłej u zwierząt dostarczają danych wskazujących, że duże dawki paracetamolu mogą powodować atrofię jąder i hamować spermatogenezę. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.¹²