Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny dichlorowodorku

Lewocetyryzyna charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, niezależną od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny samego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku racemicznej cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 0,9 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach stosowania. Stężenie maksymalne osiąga zwykle wartość 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki ani od przyjmowania pokarmu, jednak pokarm zmniejsza maksymalne stężenie leku we krwi i opóźnia jego wystąpienie.²

Dystrybucja

Brak jest dostępnych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że największe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najmniejsze w ośrodkowym układzie nerwowym. U ludzi lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, co potwierdza niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie człowieka – mniej niż 14% dawki ulega przemianie metabolicznej. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymów uznaje się za mało istotne klinicznie. Zidentyfikowane szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego (przy udziale licznych lub niezidentyfikowanych izoform CYP)
• N- i O-dealkilację (głównie z udziałem CYP 3A4)
• sprzęganie z tauryną

Lewocetyryzyna nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, nawet w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenia osiągane po podaniu dawki 5 mg. Dzięki ograniczonemu metabolizmowi oraz brakowi działania hamującego na enzymy, interakcje lewocetyryzyny z innymi lekami są mało prawdopodobne.⁴

Wydalanie

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens wynosi 0,63 ml/min/kg. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie drogą nerkową – średnio 85,4% dawki jest wydalane z moczem. Tylko 12,9% dawki eliminowane jest z kałem. Eliminacja nerkowa lewocetyryzyny zachodzi zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny jest ściśle uzależniony od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny, zgodnie z wartością klirensu kreatyniny. W przypadku schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Standardowy czterogodzinny zabieg hemodializy pozwala na usunięcie mniej niż 10% lewocetyryzyny.<sup data-drug="Lirra Gem" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu do klirensu u osób zdrowych. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podano jednorazowo 5 mg lewocetyryzyny, wykazały wartości Cmax i AUC około dwukrotnie większe niż u zdrowych dorosłych w badaniu krzyżowym. Średnie stężenie Cmax wynosiło 450 ng/ml i było osiągane średnio po 1,2 godziny od podania. Całkowity klirens, po uwzględnieniu masy ciała, był o 30% większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji o 24% krótszy u dzieci niż u dorosłych.⁷

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem dzieci poniżej 6 lat. Retrospektywna analiza danych farmakokinetycznych od 324 osób (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którym podawano lewocetyryzynę w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych w zakresie 1,25-30 mg, wykazała, że u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat można spodziewać się stężenia lewocetyryzyny w osoczu podobnego do obserwowanego u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg na dobę.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku są ograniczone. W badaniu, w którym 9 pacjentom w wieku 65-74 lat podawano wielokrotnie doustnie 30 mg lewocetyryzyny raz na dobę przez 6 dni, stwierdzono całkowity klirens o 33% mniejszy w porównaniu do młodszych dorosłych. Rozmieszczenie racematu cetyryzyny było raczej zależne od czynności nerek niż od wieku, co można odnieść również do lewocetyryzyny, ponieważ obydwie substancje są wydalane głównie przez nerki. U pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować w zależności od czynności nerek.⁹

Płeć

Wpływ płci na farmakokinetykę lewocetyryzyny oceniono u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet). Okres półtrwania był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Jednak klirens po podaniu doustnym i po uwzględnieniu masy ciała okazał się podobny u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) i u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). U obu płci z prawidłową czynnością nerek można stosować takie same dawki dobowe oraz odstępy pomiędzy dawkami.¹⁰

Rasa

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Ponieważ lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a nie wykazano istotnych różnic w klirensie kreatyniny pomiędzy rasami, można przypuszczać, że charakterystyka farmakokinetyczna lewocetyryzyny jest podobna u przedstawicieli różnych ras. W przypadku racematu cetyryzyny również nie obserwowano różnic w kinetyce związanych z rasą pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny nie była badana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania przeprowadzone na pacjentach z przewlekłymi chorobami wątroby (marskość komórkowa, cholestatyczna i żółciowa), którym podano pojedynczą dawkę 10 mg lub 20 mg racemicznej cetyryzyny, wykazały, że okres półtrwania leku był wydłużony o 50%, a klirens zmniejszony o 40% w porównaniu do osób zdrowych.¹²