Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach dokumentacji przedklinicznej trazodon został poddany szeroko zakrojonym badaniom na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Zgromadzone dane wskazują na bardzo dobrą tolerancję substancji, zarówno w testach toksyczności ostrej, jak i przewlekłej¹.

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Badania toksyczności ostrej wykazały, że wartość LD₅₀ trazodonu po podaniu doustnym wynosi 610 mg/kg masy ciała u myszy, 486 mg/kg masy ciała u szczura oraz 560 mg/kg masy ciała u królika. Obserwacje kliniczne po podaniu wysokich dawek leku obejmowały działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek oraz drgawki kloniczne².

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, natomiast toksyczność przewlekłą oceniano na modelach szczurów, psów i małp. W badaniach na szczurach zaobserwowano przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, prowadzący do powiększenia wątroby. Zjawisko to było wynikiem nasilenia procesów metabolicznych i nie powinno być interpretowane jako efekt patologiczny³.

Dawki śmiertelne wywoływały efekty podobne do obserwowanych w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 30 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów⁴.

W badaniach na królikach odnotowano działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, przy wartości NOAEL wynoszącej 50 mg/kg masy ciała/dobę. U psów objawy zatrucia ostrego nasilały się przy wielokrotnym podawaniu trazodonu, a wartość NOAEL wynosiła 10 mg/kg masy ciała/dobę. W przypadku małp toksyczność leku była mniej wyraźna niż u psów – zaobserwowano jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego leku, przy NOAEL wynoszącym 20 mg/kg masy ciała/dobę⁵.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie stwierdzono wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała/dobę na płodność szczurów. Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka, ale tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (300-450 mg/kg masy ciała/dobę)⁶.

W badaniach na królikach odnotowano zwiększoną liczbę przypadków obumarcia zarodka oraz rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150-450 mg/kg masy ciała/dobę)⁷.

Analizy transportu łożyskowego u szczurów nie wykazały bezpośredniego działania toksycznego na zarodki, ponieważ trazodon przenikał przez barierę łożyskową w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i płynie owodniowym⁸.

Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków przy dawkach przekraczających 30 mg/kg masy ciała/dobę⁹.

Mutagenność

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego trazodonu, zarówno in vitro, jak i in vivo:¹⁰

• Testy in vitro:
  • testy na komórkach bakteryjnych
  • testy na komórkach V77 chomika chińskiego
  • testy na mysich komórkach chłoniaka
  • testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU
  • testy na ludzkich limfocytach
• Testy in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy
  • analiza metafaz chromosomowych u szczura

Żadne z powyższych badań nie wykazały bezpośredniego działania mutagennego trazodonu.

Potencjalne działanie rakotwórcze

Przeprowadzone badania na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych po ekspozycji na trazodon¹¹.

Właściwości antygenowe

Ustalono, że trazodon nie wykazuje właściwości antygenowych¹².

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Przeprowadzone analizy wskazują na niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego – nie stwierdzono żadnych zaburzeń w zapisie elektrokardiograficznym po podawaniu dawek niewywołujących hipotonii¹³.

Wpływ na czynność układu hormonalnego

Dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych przekraczających 20 mg/kg masy ciała powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia prolaktyny. Efekt ten ustępował podczas długotrwałego podawania leku z paszą¹⁴.

Uzależnienie od leku

Przeprowadzono dwa badania na szczurach, które jednoznacznie wykluczyły jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia od trazodonu¹⁵.

Zestawienie wartości NOAEL dla różnych gatunków