Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anastrozol Bluefish

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anastrozolu oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, obejmujących ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, potencjał genotoksyczny, działanie rakotwórcze oraz wpływ na rozrodczość. Przeprowadzone badania nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu anastrozolu w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach oceniających toksyczność ostrą anastrozolu zaobserwowano szkodliwe działanie tylko po zastosowaniu wysokich dawek. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej (LD50) dla anastrozolu podawanego doustnie wynosiła powyżej 100 mg/kg mc./dobę, a przy podaniu dootrzewnowym przekraczała 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach na psach mediana śmiertelnej dawki doustnej była większa niż 45 mg/kg mc./dobę.²

Toksyczność przewlekła

Podobnie jak w przypadku badań toksyczności ostrej, również w badaniach toksyczności przewlekłej szkodliwe działanie anastrozolu obserwowano jedynie po zastosowaniu wysokich dawek. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek przeprowadzonych na szczurach i psach nie ustalono poziomu dawkowania niepowodującego szkodliwych działań (NOAEL). Efekty obserwowane dla małych (1 mg/kg mc./dobę) i średnich dawek (3 mg/kg mc./dobę dla psów; 5 mg/kg mc./dobę dla szczurów) były związane albo z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu, albo z jego zdolnością do indukcji enzymów. Co istotne, działaniom tym nie towarzyszyły znaczące zmiany toksyczne ani zwyrodnieniowe.³

Potencjał mutagenny

Kompleksowe badania toksyczności genetycznej wykazały, że anastrozol nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.⁴

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu anastrozolu na płodność i reprodukcję wykazały istotne działania, które były zgodne z jego podstawowym mechanizmem działania jako inhibitora aromatazy. W badaniu na samcach szczura, którym podawano anastrozol doustnie w wodzie do picia w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez 10 tygodni, zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się w pary w obu grupach dawkowania. Stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wyraźne zmniejszenie płodności stwierdzono wyłącznie w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Efekt ten był jednak przemijający – wszystkie parametry łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości kontrolnych po 9 tygodniach od zakończenia leczenia.⁵

U samic szczurów doustne podanie anastrozolu w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało wysoką częstotliwość bezpłodności, a w dawce 0,02 mg/kg mc./dobę zwiększone straty zarodków przed implantacją. Efekty te występowały przy dawkach odpowiadających dawkom klinicznym stosowanym u ludzi, co oznacza, że podobnego działania nie można wykluczyć w praktyce klinicznej. Wszystkie obserwowane działania były ściśle związane z farmakologicznym mechanizmem działania anastrozolu i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od zaprzestania leczenia.⁶

Badania teratogenności przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano anastrozol doustnie w dawkach odpowiednio 1,0 i 0,2 mg/kg mc./dobę, nie wykazały działań teratogennych. Zaobserwowano jednak pewne efekty związane z działaniem farmakologicznym anastrozolu, takie jak powiększenie łożyska u szczurów i niepowodzenia ciąży u królików.⁷

Przeżycie miotów szczurów otrzymujących anastrozol w dawkach 0,02 mg/kg mc. i wyższych w okresie od 17 dnia ciąży do 22 dnia po porodzie było zagrożone. Efekt ten wynikał z działania farmakologicznego anastrozolu w czasie porodu. Nie stwierdzono jednak negatywnego wpływu na zachowanie i zdolności rozrodcze pierwszego pokolenia potomstwa, co można przypisać podawaniu anastrozolu matkom.⁸

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badanie onkogenności przeprowadzone na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania:

• nowotworów wątroby u samic
• polipów śluzówki macicy u samic
• gruczolaków tarczycy u samców

Efekty te obserwowano wyłącznie przy wysokich dawkach (25 mg/kg mc./dobę), które odpowiadały ekspozycji 100-krotnie większej niż dawka terapeutyczna stosowana u ludzi. Z uwagi na tak duży margines bezpieczeństwa, zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne dla pacjentów otrzymujących anastrozol w dawkach terapeutycznych.⁹

W dwuletnim badaniu onkogenności na myszach wykazano indukcję łagodnych guzów jajników oraz zmiany częstości występowania nowotworów limforetikularnych, w tym zmniejszoną liczbę mięsaków histiocytarnych u samic i zwiększoną liczbę zgonów spowodowanych chłoniakami. Te zmiany przypisano specyficznemu dla myszy efektowi hamowania aktywności aromatazy i uznano, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego dla pacjentów leczonych anastrozolem.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących anastrozolu wskazuje na jego bezpieczeństwo w stosowaniu klinicznym w dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania niepożądane w badaniach na zwierzętach wynikały głównie z farmakologicznego mechanizmu działania jako inhibitora aromatazy i występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Działania te były przeważnie przemijające i ustępowały po przerwaniu podawania leku. Brak działania mutagennego i teratogennego dodatkowo potwierdza profil bezpieczeństwa anastrozolu z perspektywy przedklinicznej.¹¹