Właściwości farmakodynamiczne
Anastrozol Bluefish 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne anastrozolu

Anastrozol należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymów, oznaczonej kodem ATC L02B G03. Jest to niesteroidowy inhibitor aromatazy, który charakteryzuje się wysoką selektywnością i silnym działaniem hamującym aktywność enzymu aromatazy.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Podstawowym mechanizmem działania anastrozolu jest blokowanie procesu przekształcania androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy, który zachodzi głównie w tkankach obwodowych u kobiet po menopauzie. W wyniku tego dochodzi do zahamowania produkcji estradiolu, co w konsekwencji wywiera korzystny efekt terapeutyczny u pacjentek z rakiem piersi.²

Badania kliniczne z wykorzystaniem wysoce czułych metod diagnostycznych potwierdziły, że stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80% u kobiet po menopauzie.³

Istotną cechą anastrozolu jest brak aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej, co przekłada się na jego profil bezpieczeństwa.⁴ Ponadto, anastrozol podawany w dawkach do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, co potwierdzono w testach prowokacyjnych z hormonem kortykotropowym (ACTH). Z tego względu nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidami podczas terapii anastrozolem.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi – leczenie pierwszego rzutu

Skuteczność anastrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie oceniano w dwóch podobnych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (1033IL/0030 i 1033IL/0027), w których porównywano go z tamoksyfenem. Łącznie 1021 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz dziennie lub 20 mg tamoksyfenu raz dziennie.⁶

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza oraz bezpieczeństwo stosowania.⁷

W badaniu 1033IL/0030 wykazano znaczącą statystycznie przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka HR=1,42; 95% przedział ufności CI [1,11; 1,82]). Mediana czasu do wznowy wynosiła odpowiednio 11,1 miesięcy dla anastrozolu i 5,6 miesięcy dla tamoksyfenu (p=0,006). Odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla obu leków.⁸

Z kolei badanie 1033IL/0027 wykazało, że zarówno anastrozol jak i tamoksyfen charakteryzowały się podobnym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi guza i czasem do nawrotu guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Ze względu na niewielką liczbę zgonów podczas leczenia w obu grupach, nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu leczenia na całkowite przeżycie.⁹

Zaawansowany rak piersi – leczenie drugiego rzutu

Skuteczność anastrozolu w leczeniu drugiego rzutu u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi analizowano w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005). Do badań włączono 764 pacjentki, u których doszło do nawrotu choroby po wcześniejszej terapii tamoksyfenem. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grup otrzymujących:

• anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę
• anastrozol w dawce 10 mg raz na dobę
• octan megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę

¹⁰

Głównym kryterium oceny skuteczności były: czas do nawrotu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Dodatkowo analizowano odsetek dłuższych (powyżej 24 tygodni) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów oraz przeżycia. W obu badaniach nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między zastosowanymi schematami leczenia w odniesieniu do żadnego z ocenianych parametrów skuteczności.¹¹

Wpływ na gęstość mineralną kości

Ze względu na wpływ inhibitorów aromatazy na poziom estrogenów, które są istotne dla utrzymania prawidłowej gęstości mineralnej kości, przeprowadzono badanie III/IV fazy pod nazwą SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate). W badaniu wzięły udział 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptora estrogenowego, zakwalifikowane do leczenia anastrozolem w dawce 1 mg na dobę.¹²

Pacjentki zostały przydzielone do jednej z trzech grup ryzyka złamań niskoenergetycznych:

• grupa małego ryzyka – otrzymująca wyłącznie anastrozol (N=42)
• grupa umiarkowanego ryzyka – randomizowana do leczenia anastrozolem i ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień (N=77) lub anastrozolem i placebo (N=77)
• grupa dużego ryzyka – otrzymująca anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz na tydzień (N=38)

Wszystkie pacjentki otrzymywały suplementację witaminy D i wapnia.¹³

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po 12 miesiącach w stosunku do wartości wyjściowej, oceniana metodą DEXA (ang. Dual-Energy X-ray Absorptiometry).¹⁴

Analiza wyników po 12 miesiącach wykazała, że u pacjentek z umiarkowanym do dużego ryzykiem złamań niskoenergetycznych, które otrzymywały anastrozol w dawce 1 mg na dobę jednocześnie z ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień, nie obserwowano zmniejszenia gęstości masy kostnej. W grupie pacjentek z małym ryzykiem, otrzymujących wyłącznie anastrozol, odnotowano nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD (ang. Bone Mineral Density). Podobne wyniki uzyskano analizując zmiany BMD w stawie biodrowym.¹⁵

Na podstawie wyników badania SABRE można stwierdzić, że u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi leczonych anastrozolem należy rozważyć zastosowanie bisfosfonianów w celu zapobiegania demineralizacji kości.¹⁶

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Anastrozol Bluefish nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Przeprowadzono badania kliniczne w populacji pediatrycznej, jednak nie ustalono skuteczności leku w tej grupie wiekowej. Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby możliwe było wyciągnięcie wiarygodnych wniosków dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Brak również danych na temat potencjalnego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży.¹⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z następującymi wskazaniami:¹⁸

• niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency – GHD)
• testotoksykoza
• ginekomastia
• zespół McCune-Albright

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 52 chłopców z GHD w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat), którzy przez 12-36 miesięcy otrzymywali anastrozol w dawce 1 mg na dobę lub placebo, równocześnie z terapią hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów z grupy anastrozolu ukończyło 36-miesięczny okres badania.¹⁹

Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie między anastrozolem a placebo dla parametrów wzrostu, takich jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. Standard Deviation Score) oraz szybkość wzrostu. Nie uzyskano danych dotyczących końcowego wzrostu pacjentów. Chociaż badana grupa była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa, odnotowano zwiększony odsetek złamań oraz trend do zmniejszenia gęstości mineralnej kości w grupie anastrozolu w porównaniu do placebo.²⁰

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania anastrozolu i bikalutamidu u 14 pacjentów płci męskiej (w wieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, określanym jako testotoksykoza. Okres leczenia wynosił 12 miesięcy. Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło pełny cykl terapii (jeden pacjent nie zgłosił się na kontrolę po zakończeniu badania).²¹

Porównanie wskaźników wzrostu po 12 miesiącach terapii z danymi z 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania nie wykazało znaczących różnic.²²

Badania nad ginekomastią

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie (badanie 0006) z udziałem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku 11-18 lat) z ginekomastią trwającą dłużej niż 12 miesięcy. Pacjenci byli leczeni anastrozolem w dawce 1 mg na dobę lub otrzymywali placebo przez okres do 6 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą anastrozolu a placebo pod względem liczby pacjentów, u których po 6 miesiącach terapii nastąpiło zmniejszenie całkowitej masy piersi o 50% lub więcej.²³

W otwartym badaniu farmakokinetycznym (badanie 0001) przeprowadzonym z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy, oceniano farmakokinetykę anastrozolu podawanego w dawce 1 mg na dobę. Drugorzędowym punktem końcowym badania było określenie odsetka pacjentów, u których zmniejszenie wyliczonej łącznej objętości obu piersi wyniosło przynajmniej 50%, a także ocena tolerancji i bezpieczeństwa terapii. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6-miesięczny okres obserwacji, odnotowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o 50% lub więcej.²⁴

Badanie zespołu McCune-Albright

Skuteczność i bezpieczeństwo anastrozolu w dawce 1 mg na dobę oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 28 dziewcząt (w wieku 2-10 lat) z zespołem McCune-Albright (MAS). Ocena skuteczności leczenia była przeprowadzana na podstawie odsetka pacjentek spełniających określone kryteria dotyczące: krwawień z pochwy, wieku kostnego oraz szybkości wzrostu.²⁵

Wyniki badania nie wykazały:

• znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień z pochwy w trakcie leczenia
• istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy
• statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika zwiększenia wieku kostnego

²⁶

Odnotowano natomiast znaczące zmniejszenie wskaźnika wzrostu (mierzonego w cm/rok) w 12. miesiącu terapii w porównaniu do okresu przed leczeniem i początkowej fazy leczenia, a także w drugich 6 miesiącach obserwacji (miesiące od 7. do 12.).<sup data-drug="Anastrozol Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p27