Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu

Anagrelid Nordic jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwnowotworowych, oznaczonym kodem ATC: L01XX35. Substancja czynna jest dostępna w trzech dawkach: 0,5 mg, 0,75 mg i 1 mg w postaci tabletek, zawierających anagrelid w formie chlorowodorku jednowodnego oraz laktozę bezwodną jako główną substancję pomocniczą.¹

Mechanizm działania

Podstawowym efektem farmakodynamicznym anagrelidu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Interesującym aspektem farmakodynamiki anagrelidu jest jego specyficzność gatunkowa – działanie leku zostało udokumentowane wyłącznie u ludzi, nie odnotowano efektu trombocytopenicznego w żadnym z eksperymentalnych modeli zwierzęcych. Ze względu na tę unikatową właściwość zakłada się, że anagrelid działa poprzez metabolit powstający specyficznie w organizmie człowieka.²

Badania in vitro megakariocytopoezy u ludzi wykazały, że anagrelid hamuje tworzenie się płytek krwi poprzez dwa główne mechanizmy:

• Opóźnienie procesu dojrzewania megakariocytów – komórek prekursorowych odpowiedzialnych za produkcję płytek krwi
• Zmniejszenie rozmiarów megakariocytów oraz redukcja ich ploidalności (zawartości materiału genetycznego)

Podobne efekty działania leku zostały potwierdzone in vivo podczas analizy próbek uzyskanych z biopsji szpiku kostnego od pacjentów poddawanych terapii anagrelidem.³

Warto podkreślić, że anagrelid w dawkach terapeutycznych wykazuje wysoką selektywność działania – nie powoduje istotnych zmian w zakresie liczby krwinek białych ani parametrów krzepnięcia. Notuje się jedynie niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych. Natomiast przy stosowaniu dużych dawek nieterapeutycznych, lek nabywa dodatkowych właściwości, takich jak hamowanie fosfodiesterazy c-AMP oraz hamowanie agregacji trombocytów indukowanej przez ADP i kolagen.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Działanie anagrelidu na parametry układu sercowo-naczyniowego zostało dokładnie przeanalizowane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną badaniu krzyżowym. Badanie przeprowadzono w grupie zdrowych dorosłych ochotników obojga płci, którym podawano lek w dwóch różnych dawkach: pojedynczej dawce 0,5 mg lub 2,5 mg.⁵

Zaobserwowano istotny, zależny od dawki wpływ anagrelidu na częstość akcji serca. Efekt ten był najbardziej widoczny w czasie pierwszych 12 godzin od podania leku, przy czym szczytowe wartości obserwowano w okresie maksymalnego stężenia substancji w organizmie. Maksymalny wzrost średniej częstości akcji serca notowano po 2 godzinach od podania i wynosił on:

• +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg

Wykazuje to wyraźną korelację między dawką a efektem chronotropowym dodatnim.⁶

Równolegle z przyspieszeniem częstości akcji serca obserwowano przemijające wydłużenie odstępu QTc w zapisie elektrokardiograficznym. Maksymalne zmiany średniego odstępu QTcF (skorygowanego według formuły Fridericia) wynosiły:

• +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg

Dane te wskazują na zależność efektu od zastosowanej dawki leku, przy czym nawet przy wyższej dawce (2,5 mg) wydłużenie odstępu QTc utrzymuje się w granicach uznawanych za bezpieczne klinicznie.⁷