Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest ona inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (inhibitor wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapnia) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹

Mechanizm działania

Mechanizm obniżania ciśnienia przez amlodypinę wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej podczas stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak substancja ta zmniejsza niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa główne działania:²

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych – amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając w ten sposób opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.³
• Działanie na naczynia wieńcowe – mechanizm działania amlodypiny obejmuje prawdopodobnie również rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i niedokrwionych. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).⁴

Efekty kliniczne

Efekty w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę wywołuje klinicznie znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.⁵

Efekty w dławicy piersiowej

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny w jednej dawce dobowej przynosi następujące korzyści:⁶

• Wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejsza częstość występowania napadów dławicowych
• Zmniejsza liczbę stosowanych tabletek glicerolu triazotanu

Efekty metaboliczne

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne skutki metaboliczne lub zmieniała profil lipidowy osocza. Dzięki temu amlodypina może być stosowana u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁷

Badania kliniczne

Badanie CAMELOT

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów, których obserwowano przez 2 lata. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy: 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę.⁸

Wyniki badania wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.⁹

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny¹⁰

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego, co oceniano w oparciu o:¹¹

• Zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego
• Pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory
• Nasilenie objawów klinicznych

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, które zostało zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny, wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa śmiertelności ani łącznie chorobowości i śmiertelności pacjentów z niewydolnością serca.¹²

W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo będącym kontynuacją poprzedniego (PRAISE-2), oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, bez obiektywnych danych sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹³

Badanie ALLHAT

W randomizowanym, kontrolowanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym zachorowalności i śmiertelności, zatytułowanym „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT), porównywano nowe metody leczenia nadciśnienia tętniczego:¹⁴

• Amlodypina w dawce 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia)
• Lizynopryl w dawce 10-40 mg/d (inhibitor ACE)
• Chlorotalidon w dawce 12,5-25 mg/d (tiazydowy lek moczopędny) – jako leczenie referencyjne pierwszego rzutu

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:<sup data-drug="Amlodipine Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C 15

• Uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)
• Palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały serca niezakończone zgonem pacjenta. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.¹⁶

W odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże nie obserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Amlodipine Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25 -1,52] p17

Stosowanie u populacji szczególnych

Stosowanie u dzieci

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano działanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki istotnie statystycznie zmniejszały ciśnienie skurczowe w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono natomiast statystycznie istotnej różnicy w działaniu między dwiema badanymi dawkami amlodypiny.¹⁸

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny u dzieci, w szczególności dotyczących:¹⁹

• Wpływu na wzrost
• Wpływu na dojrzewanie
• Wpływu na ogólny rozwój
• Wpływu na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości