Spastyczna paraplegia dziedziczna – Patofizjologia i mechanizm

Spastyczna paraplegia dziedziczna
Patofizjologia i mechanizm

Spastyczna paraplegia dziedziczna (HSP) to heterogenna grupa neurodegeneracyjnych zaburzeń charakteryzujących się postępującym spastycznym niedowładem kończyn dolnych, wynikającym z aksonopatii typu „dying back” dróg korowo-rdzeniowych i dróg czuciowych, ze szczególnym zwyrodnieniem dystalnych części długich aksonów OUN. Patologia obejmuje demielinizację i gliozę, a badania elektrofizjologiczne wskazują na uszkodzenie zarówno dróg ruchowych, jak i czuciowych w OUN i obwodowym układzie nerwowym. HSP cechuje znaczna heterogenność genetyczna, z ponad 80 zidentyfikowanymi genami, których produkty białkowe biorą udział w kluczowych procesach komórkowych, takich jak transport aksonalny (np. SPG4/spastyna, SPG3A/atlastyna), morfologia retikulum endoplazmatycznego, funkcje mitochondrialne (SPG7/paraplegin), formowanie mieliny (SPG2/PLP1), fałdowanie białek i odpowiedź na stres ER, metabolizm lipidów oraz transport błonowy endosomów. Mutacje w tych genach prowadzą do zaburzeń transportu makrocząsteczek i organelli, dysfunkcji mitochondrialnej oraz nieprawidłowej mielinizacji, co łącznie przyczynia się do neurodegeneracji i objawów klinicznych HSP.

Patogeneza Spastycznej Paraplegii Dziedzicznej

Spastyczna paraplegia dziedziczna (HSP) to heterogenna grupa zaburzeń neurodegeneracyjnych charakteryzujących się postępującym spastycznym niedowładem kończyn dolnych. Główną cechą patologiczną jest zwyrodnienie aksonów dróg korowo-rdzeniowych i dróg czuciowych, ze szczególnym uwzględnieniem dystalnych części długich aksonów ośrodkowego układu nerwowego.¹² Badania pośmiertne konsekwentnie wykazują zwyrodnienie aksonów drogi korowo-rdzeniowej (maksymalne w odcinku piersiowym rdzenia kręgowego) oraz zwyrodnienie włókien powrózka smukłego (maksymalne w regionie szyjno-rdzeniowym).¹

Podstawowe mechanizmy patofizjologiczne

Zwyrodnienie dominujące w dystalnych końcach dróg korowo-rdzeniowych i włókien powrózka smukłego doprowadziło do dwóch powszechnie akceptowanych koncepcji: 1) HSP odzwierciedla szczególną wrażliwość najdłuższych aksonów ruchowych i czuciowych w ośrodkowym układzie nerwowym; 2) HSP reprezentuje pierwotną aksonopatię.¹ Aksony kory ruchowej są najdłuższymi w układzie nerwowym, a zwyrodnienie skrzyżowanych dróg piramidowych nasila się w kierunku ich dystalnych części, osiągając maksimum w odcinku lędźwiowym rdzenia kręgowego, co może być uznane za aksonopatia-dying-back/” title=”aksonopatia dying back” class=”to-tag” data-termid=”80106″>aksonopatię typu „dying back” w kierunku ciała komórki.² Wraz z utratą aksonów może dochodzić do demielinizacji i gliozy.²

Wydaje się prawdopodobne, że zaburzenie kilku różnych procesów molekularnych prowadzi do względnie selektywnej neurodegeneracji obejmującej głównie drogi korowo-rdzeniowe.¹ Szeroka analiza elektrofizjologiczna u pacjentów z HSP wykazała nie tylko istotne uszkodzenie dróg korowo-rdzeniowych do nóg, ale w wielu przypadkach również do ramion, a także uszkodzenie układów czuciowych i nerwów obwodowych.¹ Dane te sugerują bardziej rozległe uszkodzenie dróg ruchowych i czuciowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym jako wspólną cechę w HSP.¹

Genetyczne podłoże HSP

HSP wykazuje znaczną heterogenność genetyczną – do tej pory zidentyfikowano ponad 80 genów lub loci genomowych związanych z tą chorobą.¹² Geny kodujące białka zaangażowane w HSP mają różnorodne funkcje, które można pogrupować w kilka głównych kategorii:

Transport aksonalny – np. SPG30/KIF1A, SPG10/KIF5A i prawdopodobnie SPG4/Spastyna¹
Morfologia retikulum endoplazmatycznego – np. SPG3A/Atlastyna, SPG4/Spastyna, SPG12/retikulon 2 i SPG31/REEP1 (wszystkie te białka wchodzą w interakcje)¹
Funkcje mitochondrialne – np. SPG13/chaperonina 60/białko szoku cieplnego 60, SPG7/paraplegin i mitochondrialne ATP6¹
Formowanie mieliny – np. SPG2/Białko proteolipidowe i SPG42/Koneksyna 47¹
Fałdowanie białek i odpowiedź na stres ER – SPG6/NIPA1, SPG8/K1AA0196 (Strumpellin), SGP17/BSCL2 (Seipina)¹
Rozwój drogi korowo-rdzeniowej i inny neuorozwój – np. SPG1/cząsteczka adhezji komórkowej L1 i SPG22/transporter tarczycy MCT8¹
Metabolizm kwasów tłuszczowych i fosfolipidów – np. SPG28/DDHD1, SPG35/FA2H, SPG39/NTE, SPG54/DDHD2 i SPG56/CYP2U1¹
Transport błonowy endosomów i formowanie pęcherzyków – np. SPG47/AP4B1, SPG48/KIAA0415, SPG50/AP4M1, SPG51/AP4E, SPG52/AP4S1 i VSPG53/VPS37A¹

Kluczowe mechanizmy molekularne w HSP

Zaburzony transport aksonalny

Upośledzony transport komórkowy błony, a w szczególności transport aksonalny makrocząsteczek i organelli, jest najlepiej scharakteryzowanym mechanizmem genetycznym HSP.¹ Kilka białek, takich jak spastyna (kodowana przez SPG4) i atlastyna-1 (kodowana przez ATL1), które kształtują błony retikulum endoplazmatycznego lub endosomów, są kandydatami dla tego mechanizmu.¹

Białka takie jak NIPA1, atlastyna-1 i spastyna hamują sygnalizację BMP, co prowadzi do fenotypów HSP, takich jak SPG3A i SPG4.¹ Mutacje w białkach motorycznych, takich jak KIF5A, KIF1C i KIF1A, prowadzą do HSP poprzez upośledzenie transportu pęcherzyków między aparatem Golgiego a ER.¹

W komórkach pacjentów z heterozygotycznymi mutacjami SPAST obserwowano zmniejszone poziomy acetylowanej α-tubuliny, markera stabilizowanych mikrotubul, oraz zmniejszoną prędkość transportu peroksysomów, które zostały przywrócone do poziomów kontrolnych przez niskie dawki kilku leków wiążących tubulinę.¹

Dysfunkcja mitochondrialna

Dysfunkcja mitochondrialna jest drugim procesem prowadzącym do HSP. Paraplegin (kodowany przez SPG7) jest kandydatem do rozwoju takiej dysfunkcji.¹ Tylko kilka genów HSP koduje białka mitochondrialne. Dwa białka rezydujące w mitochondriach są zmutowane w HSP: paraplegin i chaperonina 60.¹

Zmiany w genach mitochondrialnych, w tym SPG7/PGN i SPG13/HSP60, indukują fenotypy HSP, a forma AR HSP została zaobserwowana z powodu utraty mitochondrialnego IBA57 (Iron-Sulfur Cluster Assembly) i białek translacyjnych mitochondriów, takich jak SPG74 i SPG77.¹

W modelu HSP typu 7 zaobserwowano nieprawidłowe mitochondria w przednich drogach rdzenia kręgowego, włóknach osiowych móżdżku i komórkach ziarnistych móżdżku, co wskazuje na istotny udział dysfunkcji mitochondrialnej w patogenezie.¹ Analiza metabolitów wykazała wzrost cADPR i zaburzoną proporcję NAD+/NADH po utracie paragleginy/AFG3L1, co dodatkowo potwierdza rolę zaburzeń funkcji mitochondrialnych.¹

Nieprawidłowe kształtowanie organelli komórkowych

Zakłócenia podczas procesów komórkowych, kształtowania organelli, dystrybucji i transportu są główną przyczyną patologii HSP.¹ Cechy takie jak dystrybucja wewnątrzkomórkowa, kształtowanie błon, transport, biogeneza polarności i długie aksony korowo-rdzeniowe obserwowane w HSP obejmują mutacje w głównych genach AD HSP (SPG4, SPG3A i SPG31) i AR HSP (SPG11 i SPG15).¹

Trzy najczęstsze AD-HSP (SPG4, SPG3A, SPG31) są spowodowane zmienioną funkcją białek zaangażowanych w kształtowanie retikulum endoplazmatycznego, funkcji wysoce zależnej od mikrotubul.¹ Białka HSP grupują się w nakładające się klasy funkcjonalne: transport błonowy, kształtowanie organelli, regulacja mitochondrialna, metabolizm lipidów i odnajdywanie ścieżki aksonu.¹

Zaburzenia metabolizmu lipidów

Zarówno badania genetyczne, jak i funkcjonalne ujawniły patogenetyczny związek HSP z metabolizmem lipidów, wskazując na defekty w metabolizmie cholesterolu (SPG5), kwasów tłuszczowych (SPG49), fosfolipidów (SPG28, SPG39, SPG54), sfingolipidów (SPG26, SPG35, SPG46) i obrocie kropli lipidowych (SPG3, SPG4, SPG17, SPG20, SPG31).¹

Lipidy i sterole są metabolizowane, dystrybuowane i syntetyzowane przez ER zarówno w trybie pęcherzykowym, jak i niepęcherzykowym, aby promować zdrowie aksonu i mogą być idealnym dopasowaniem do modeli patogennych HSP.¹ Skład lipidowy błon biologicznych wpływa na kilka procesów fizjologicznych o kluczowym znaczeniu w neuronach, takich jak endo- i egzocytoza, transport i dynamika organelli.¹ Ponadto cząsteczki lipidowe mogą działać jako bezpośrednie efektory sygnalizacyjne.¹

Zaburzenia mielinizacji

Nieprawidłowa mielinizacja w OUN jest wykrywana w niektórych postaciach HSP. Kilka genów zostało powiązanych z nieprawidłowym tworzeniem mieliny, a mianowicie PLP1, GFC2 i FA2H. Mutacje zmieniają skład mieliny, jej grubość i integralność.¹

Mutacje w regionie neuronowym powodują deformacje głównie w warstwie mielinowej, a inne badania ujawniły atrofię móżdżku i mielinizację OUN, wraz ze zwyrodnieniem aksonalnym korowo-rdzeniowym i zaburzeniami rozwojowymi, mniejszą średnicą rdzenia kręgowego i cienkim ciałem modzelowatym jako klasycznymi oznakami nieprawidłowości rozwojowych w HSP.¹

Badanie wpływu mutacji genu KIF1C, odpowiedzialnego za dziedziczną spastyczną paraplegię typu 58 (SPG58/SPAX2), wykazało, że prowadzą one do utraty mieliny, co może przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów HSP typu 58.¹

Szczegółowe mechanizmy patogenne w wybranych typach HSP

Patogeneza SPG4 – mutacje w genie SPAST

SPG4 jest najczęstszą autosomalnie dominującą formą HSP, spowodowaną mutacjami w genie SPAST kodującym spastynę, białko tnące mikrotubule.¹ Chociaż haploinsuficjencja była uważana za główny mechanizm choroby, wykazano, że toksyczność związana z funkcją mutantów białkowych jest inną możliwością.¹

Badanie opublikowane w Movement Disorders wykazało, że skrócona spastyna może uszkadzać drogi korowo-rdzeniowe u pacjentów z HSP poprzez efekt toksyczny specyficzny dla izoformy.¹ Dalsze analizy funkcjonalne mutowanych białek wykazały, że skrócona SPASTYNA kodowana przez zmutowany SPAST może zakłócać dynamikę mikrotubul poprzez efekty specyficzne dla izoformy.¹

Zespół badawczy zaproponował, że skrócone formy SPASTYNY mogą wpływać na funkcje neuronalne u pacjentów poprzez długoterminową akumulację komórkową, co daje nowe kierunki do badania mechanizmów patogennych i leczenia podtypu SPG4.¹ Wykazano, że skrócona SPASTYNA może kumulować się wewnątrzkomórkowo w długim okresie, potencjalnie powodując cytotoksyczność w drodze korowo-rdzeniowej z wysokim poziomem ekspresji SPASTYNY.¹

Patogeneza SPG11 związana z genem spatacsin

SPG11 jest spowodowana homozygotycznymi lub heterozygotycznymi złożonymi mutacjami w genie kodującym spatacsinę (SPG11) na chromosomie 15q21.¹ Proces chorobowy w SPG11 wpływa na drogę korowo-rdzeniową, główne połączenia korowo-korowe przez ciało modzelowate i obwodowy układ nerwowy, i prawdopodobnie wiąże się z upośledzonym transportem aksonalnym.¹

Chociaż funkcja spatacyny pozostaje nieznana, doświadczalne dowody, że jest ona wyrażana we wszystkich tkankach i jest wysoce konserwowana wśród gatunków, sugerują, że ma ona istotną funkcję biologiczną. Możliwa obecność co najmniej jednej domeny transbłonowej sugeruje, że spatacyna może być receptorem lub transporterem.¹

Badanie „Gdy spatacyna już nie funkcjonuje, motoneurony ulegają degeneracji” łączy zwyrodnienie neuronalne, dysfunkcję lizosomów i metabolizm lipidów. Liczne białka, kodowane przez geny zaangażowane w dziedziczną spastyczną paraplegię, są również wielokrotnie zaangażowane w te mechanizmy, których zrozumienie otwiera drogę do nowych ścieżek terapeutycznych.¹

Patogeneza SPG31 związana z genem REEP1

Spastyczna paraplegia typu 31 jest spowodowana mutacjami w genie REEP1.¹ Białko REEP1 odgrywa rolę w regulacji wielkości retikulum endoplazmatycznego i określaniu, ile białek może przetworzyć.¹

Mutacje genu REEP1, które powodują spastyczną paraplegię typu 31, skutkują krótkim, niefunkcjonalnym białkiem, które zwykle jest szybko rozkładane.¹ Badacze wykazali, że mitochondria w komórkach osób dotkniętych chorobą są mniej zdolne do produkcji energii, co może przyczyniać się do śmierci neuronów i prowadzić do postępujących problemów z ruchem w spastycznej paraplegii typu 31; jednak dokładny mechanizm powodujący ten stan jest nieznany.¹

Patogeneza SPG2 związana z genem PLP1

Spastyczna paraplegia typu 2 jest spowodowana mutacjami w genie PLP1.¹ Gen PLP1 dostarcza instrukcji do produkcji białka proteolipidowego 1 i zmodyfikowanej wersji (izoformy) białka proteolipidowego 1, zwanej DM20. Białko proteolipidowe 1 i DM20 znajdują się głównie w mózgu i rdzeniu kręgowym (ośrodkowy układ nerwowy) i są głównymi białkami znajdującymi się w mielinie, tłuszczowej osłonie, która izoluje włókna nerwowe.¹

Brak białka proteolipidowego 1 i DM20 może powodować zmniejszenie tworzenia mieliny (dysmielinizację), co może upośledzić funkcje układu nerwowego, powodując objawy spastycznej paraplegii typu 2.¹

Nowe koncepcje w patogenezie HSP

Stres oksydacyjny i peroksysomy

Nasze wyniki sugerują mechanizm neurodegeneracji, w którym mutacje SPAST pośrednio prowadzą do upośledzenia transportu peroksysomów i stresu oksydacyjnego.¹ Przewidywano, że upośledzony transport peroksysomów spowoduje większą wrażliwość komórek pochodzących od pacjentów na nadtlenek wodoru oraz że epothilone D przywróci stres oksydacyjny do poziomu kontrolnego poprzez przywrócenie transportu peroksysomów.¹

Marker stresu oksydacyjnego, 4HNE, jest produkowany przez peroksydację lipidów i jest zaangażowany w patogenezę kilku chorób.¹ Nasza hipoteza robocza zakłada, że deficyt transportu peroksysomów powoduje zaburzoną funkcję peroksysomów prowadzącą do stresu oksydacyjnego.¹ Ten mechanizm może również dotyczyć mitochondriów, których transport jest upośledzony w komórkach pochodzących od pacjentów z mutacjami SPAST.¹

Rola autofagii w HSP

Badania wykazały, że spastyczna paraplegia typu 55 (SPG55), autosomalnie recesywna powikłana HSP spowodowana homozygotyczną mutacją w genie C12orf65 na chromosomie 12q24, jest związana z indukcją autofagii.¹ Wydaje się, że szlak autofagii może być zaangażowany w patogenezę HSP 55.¹

Zaburzona sygnalizacja BMP

Badania zidentyfikowały rolę dla sygnalizacji BMP w utrzymaniu mikrotubul aksonalnych.¹ Biorąc pod uwagę wpływ sygnalizacji BMP na mikrotubule aksonalne, inne produkty genów HSP oprócz SPG6 mogą wpływać na sygnalizację BMP, a tym samym na utrzymanie mikrotubul aksonalnych.¹

Białka HSP takie jak NIPA1, atlastyna-1 i spastyna hamują sygnalizację BMP, co prowadzi do fenotypów HSP, takich jak SPG3A i SPG4.¹

Wspólna kaskada neurodegeneracyjna

Badanie przeprowadzone przez Agosta i wsp. sugeruje, że różne zaburzenia neurologiczne określane jako HSP mają wspólną kaskadę neurodegeneracyjną.¹ Dotychczas genetycznie różne typy autosomalnie dominującego HSP (te powiązane z 2p, 14q i 15q) wydają się być klinicznie i elektrofizjologicznie podobne. Ta obserwacja sugeruje, że różne nieprawidłowe produkty genów mogą wchodzić w interakcje we wspólnej kaskadzie biochemicznej, co prowadzi do podobnych wzorców zwyrodnienia neuronów.¹

Implikacje dla terapii

Dostępność modeli zwierzęcych (w tym bydlęcych, mysich, danio pręgowanego, Drosophila i C. elegans) dla wielu typów HSP pozwala na badanie mechanizmów choroby i potencjalnych terapii.¹²

Obecne badania podkreślają kluczową rolę presynaptycznego retikulum endoplazmatycznego w regulacji funkcji synaptycznej poprzez dynamikę Ca2+, co sugeruje obiecującą hipotezę patogenezy.¹

Badania nad lipidami prowadzą do identyfikacji nowych biomarkerów dla tej patologii i sugerują, że podejścia terapeutyczne mające na celu przywrócenie normalnych profili lipidowych mogą okazać się korzystne w HSP.¹

Wyniki badań nad ALDH18A1 przyczyniają się do lepszego zrozumienia genetycznego pochodzenia HSP i mechanizmów zaangażowanych w ich rozwój.¹ Ta praca pozwoliła na identyfikację nowego biomarkera krwi związanego z chorobą (w przypadku transmisji autosomalnie dominującej), który umożliwi diagnozę choroby.¹

Dzięki postępom w biologii molekularnej i nowym poglądom na procesy, które utrzymują aksony, oraz postępom w mechanizmach komórkowych obejmujących transport aksonalny, transport błonowy, aktywność mitochondrialną, z możliwością farmakologicznej manipulacji tymi szlakami, powinno pomóc zidentyfikować potencjalne rozwiązania terapeutyczne dla HSP i innych zaburzeń neurodegeneracyjnych z patologią aksonalną w przyszłości.¹

Modele zwierzęce w badaniach nad HSP

Wyłączenie mysiej Spastyny za pomocą transgenu interferencji RNA (RNAi) lub delecja endogennego genu powodują defekty synaptyczne w złączu nerwowo-mięśniowym (NMJ) larwy Drosophila, co potwierdza rolę spastyny w regulacji morfologii i funkcji synaptycznej.¹ Stwierdzono, że defekty lokomotoryczne znalezione we wszystkich modelach spastyny mogły być częściowo złagodzone przez fenazynę, błękit metylenowy, N-acetylo-cysteinę, guanabenez i salubrinal.¹

Badanie wykorzystujące Drosophila do zbadania konsekwencji neuronalnego knockdownu swiss cheese (sws) – ewolucyjnie zachowanego ortologa ludzkiego NTE/PNPLA6 – in vivo sugeruje, że dysfunkcja SWS/NTE/PNPLA6 w neuronach indukuje stres oksydacyjny i zmiany metabolizmu lipidów, obejmujące dynamikę mitochondriów i obrót kropli lipidowych w patogenezie neurodegeneracji.¹

Wyniki te wykazują, że utrata funkcji spastyny wywołuje fenotypy podobne do HSP u Drosophila, dostarczają nowych wglądów w molekularny mechanizm mutacji spastyny i podnoszą możliwość, że terapia alkaloidami Vinca może być skuteczna w HSP związanej ze spastyną i innych zaburzeniach związanych z dysfunkcją mikrotubul.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4045499/
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a syndrome designation describing inherited disorders in which lower extremity weakness and spasticity are the predominant symptoms. […] Post mortem studies consistently identify degeneration of corticospinal tract axons (maximal in the thoracic spinal cord) and degeneration of fasciculus gracilis fibers (maximal in the cervico-medullary region). HSP syndromes thus appear to involve motor-sensory axon degeneration affecting predominantly (but not exclusively) the distal ends of long central nervous system (CNS) axons. […] In general, proteins encoded by HSP genes have diverse functions including axon transport (e.g. SPG30/KIF1A, SPG10/KIF5A and possibly SPG4/Spastin); endoplasmic reticulum morphology (e.g. SPG3A/Atlastin, SPG4/Spastin, SPG12/reticulon 2, and SPG31/REEP1, all of which interact); mitochondrial function (e.g. SPG13/chaperonin 60/heat shock protein 60, SPG7/paraplegin; and mitochondrial ATP6); myelin formation (e.g. SPG2/Proteolipid protein and SPG42/Connexin 47); protein folding and ER-stress response (SPG6/NIPA1, SPG8/K1AA0196 (Strumpellin), SGP17/BSCL2 (Seipin); corticospinal tract and other neurodevelopment (e.g. SPG1/L1 cell adhesion molecule and SPG22/thyroid transporter MCT8); fatty acid and phospholipid metabolism (e.g. SPG28/DDHD1, SPG35/FA2H, SPG39/NTE, SPG54/DDHD2, and SPG56/CYP2U1); and endosome membrane trafficking and vesicle formation (e.g. SPG47/AP4B1, SPG48/KIAA0415, SPG50/AP4M1, SPG51/AP4E, SPG52/AP4S1, and VSPG53/VPS37A).
#1 Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4045499/
The availability of animal models (including bovine, murine, zebrafish, Drosophila, and C. elegans) for many types of HSP permits exploration of disease mechanisms and potential treatments. […] The predominant distribution of axon degeneration to the distal ends of cortical spinal tracts and fasciculus gracilis fibers has given rise to two widely held concepts: 1) HSP reflects particular vulnerability of the longest, motor and sensory axons in the central nervous system; and 2) that the HSP represents a primary axonopathy. […] It appears likely that disturbance in a number of different molecular processes results in a pattern of relatively selective neurodegeneration involving the corticospinal tracts predominantly.
#1 Electrophysiological characterisation of motor and sensory tracts in patients with hereditary spastic paraplegia (HSP) | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-8-158
Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are characterised by lower limb spasticity due to degeneration of the corticospinal tract. […] This heterogeneity can at least in part be explained by different underlying genotypes, hinting for distinct pathomechanisms in HSP subtypes. […] Our data suggest a more widespread affection of motor and sensory tracts in the central and peripheral nervous system as a common finding in HSP. […] The distribution patterns of electrophysiological abnormalities were associated with distinct HSP genotypes and could reflect different underlying pathomechanisms. […] Comprehensive electrophysiological analyses in this up to date largest cohort of HSP patients revealed not only prominent affection of corticospinal tracts to the legs but also in many cases to the arms as well as affection of sensory systems and peripheral nerves.
#1 Hereditary Spastic Paraplegia: Practice Essentials, Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/306713-overview
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is not a single disease entity; it is a group of clinically and genetically diverse disorders that share a primary feature, which is the causation of progressive and generally severe lower extremity weakness and spasticity. […] The most useful classifications now are based on the mode of inheritance and genetic linkage. HSP may also be classified as autosomal dominant, autosomal recessive, or X-linked, and each type has several subtypes, which are based on the location of the gene. […] To date, over 80 genes or genomic loci associated with HSP have been identified. […] HSP causes degeneration of the ends of the corticospinal tracts within the spinal cord. The ends of the longest fibers, which supply the lower extremities, are affected to a much greater extent than are the fibers to the upper body.
#1 Hereditary Spastic Paraplegia: Practice Essentials, Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/306713-overview
Impaired cellular membrane trafficking, more particularly, axonal transport of macromolecules and organelles, is the best-characterized genetic mechanism of HSP. Several proteins, such as spastin (encoded by SPG4) and atlastin-1 (encoded by ATL1), which shape membranes of the endoplasmic reticulum or endosomes, are candidates for this mechanism. […] Mitochondrial dysfunction is the second process that leads to HSPs. Paraplegin (encoded by SPG7) is a candidate for the development of such dysfunction. […] In most cases of HSP, the primary problem may be disturbance of the ends of the long axons, with little or no loss of myelin and no abnormal myelin. […] A study by Agosta et al suggested that the various neurologic disorders designated as HSP share a common neurodegenerative cascade. […] Thus far, genetically diverse types of autosomal dominant HSP (those linked to 2p, 14q, and 15q) appear to be clinically and electrophysiologically similar. This observation suggests that the different abnormal gene products may interact in a common biochemical cascade that results in similar patterns of neuronal degeneration.
#1 Hereditary Spastic Paraplegia: An Update
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/3/1697
Neuronal region genetic mutations cause deformities predominantly in the myelin layer, and other studies revealed cerebellar atrophy and CNS myelination, along with corticospinal axonal degeneration and developmental disorders, smaller spinal cord diameter, and thin corpus callosum as classical developmental abnormality signs in HSPs. […] Characteristics such as intracellular distribution, shaping membranes, trafficking, polarity biogenesis, and long axons in corticospinal seen in HSPs involve mutations in the principal genes AD HSP (SPG4, SPG3A, and SPG31) and AR HSP (SPG11 and SPG15). […] HSP proteins such as NIPA1, atlastin-1, and spastin inhibit BMP signalling leads to HSP phenotypes such as SPG3A and SPG4. […] Mutations in motor proteins such as KIF5A KIF1C and KIF1A leads to HSP by impairing vesicle transmission between the Golgi body and ER. […] Alterations in mitochondrial genes including SPG7/PGN and SPG13/HSP60 induce HSPs phenotypes, and AR HSP form has been seen due to loss of mitochondrial IBA57 (Iron-Sulfur Cluster Assembly) and translation proteins of mitochondria as SPG74 and SPG77.
#1 Mechanism of impaired microtubule-dependent peroxisome trafficking and oxidative stress in SPAST-mutated cells from patients with Hereditary Spastic Paraplegia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep27004
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is an inherited neurological condition that leads to progressive spasticity and gait abnormalities. Adult-onset HSP is most commonly caused by mutations in SPAST, which encodes spastin a microtubule severing protein. […] Our findings suggest a mechanism for neurodegeneration whereby SPAST mutations indirectly lead to impaired peroxisome transport and oxidative stress. […] The consequences of SPAST mutations may be evident in most cells but amplified in neurons with long axons. […] In patient cells with heterozygous SPAST mutations there were reduced levels of acetylated -tubulin, a marker for stabilised microtubules, and reduced speeds of peroxisome transport both of which were restored to control levels by low doses of several tubulin-binding drugs.
#1 Hereditary spastic paraplegia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Hereditary_spastic_paraplegia
Abnormal myelination in the CNS is detected in some forms of HSP. Several genes were linked to myelin malformation, namely PLP1, GFC2 and FA2H. The mutations alter myelin composition, thickness and integrity. […] Dysfunction of endosomal trafficking can have severe consequences in motor neurons with long axons, as reported in HSP. Mutations in AP4B1 and KIAA0415 are linked to disturbance in vesicle formation and membrane trafficking including selective uptake of proteins into vesicles. […] Mitochondrial dysfunctions have been connected with developmental and degenerative neurological disorders. Only a few HSP genes encode mitochondrial proteins. Two mitochondrial resident proteins are mutated in HSP: paraplegin and chaperonin 60.
#1 Unravelling the mechanism of axonal degeneration in Hereditary Spastic Paraplegia type 7 – KÃ¶lner UniversitÃ¤tsPublikationsServer
https://kups.ub.uni-koeln.de/65459/
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is an inherited neurodegenerative disease which affects mainly the upper motor neuron axons in the corticospinal tract. […] Mutations in SPG7 are among the most common causes of autosomal recessive HSP, yet the mechanisms underlying its pathogenesis are still not clear. […] In this thesis I aimed to decipher the function of paraplegin within the CNS and shed light on the mechanisms that lead to axonal degeneration in HSP. […] This model recapitulates closely the human SGP7-HSP condition, as it displayed early motor deficits, abnormal mitochondria in anterior spinal cord tracts, cerebellar axonal fibers and cerebellar granule cells, and a prominent axonal degeneration at 28 weeks of age. […] Both astroglia and microglia displayed a reactive morphology in the affected areas indicating a contribution of neuroinflammation to the SPG7 pathology.
#1 Unravelling the mechanism of axonal degeneration in Hereditary Spastic Paraplegia type 7 – KÃ¶lner UniversitÃ¤tsPublikationsServer
https://kups.ub.uni-koeln.de/65459/
Moreover, metabolite analysis revealed an increase of cADPR and a dysregulated NAD+/NADH ratio upon paraplegin/AFG3L1 loss. […] Proteomic analyses at 28 weeks revealed an alteration of a great amount of OXPHOS subunits and protein import components, as well as an alteration of the actin cytoskeleton, cell adhesion and synaptic transmission in DKO tissue. […] This study reveals tissue-specific differences within the CNS of both paraplegin/AFG3L1 complexes and SARM1.
#1 The Puzzle of Hereditary Spastic Paraplegia: From Epidemiology to Treatment
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/14/7665
Inherited neurodegenerative pathology characterized by lower muscle tone and increasing spasticity in the lower limbs is termed hereditary spastic paraplegia (HSP). HSP is associated with changes in about 80 genes and their products involved in various biochemical pathways, such as lipid droplet formation, endoplasmic reticulum shaping, axon transport, endosome trafficking, and mitochondrial function. […] The cellular functions related to HSP pathophysiology are linked to defects in the metabolism of lipid molecules, organelles morphology, endo-lysosomal functioning, and axons transportation. […] Disruptions during cellular processes, organelle shaping, distribution, and trafficking are the prime cause of HSP pathologies. […] Studies have shown that SPGs cluster around a few cellular functions and these proteins can appear in different pathways, which can lead to the evolution of pathogenic grouping in the coming time.
#1 SciELO Brazil – Clinical features and management of hereditary spastic paraplegia Clinical features and management of hereditary spastic paraplegia
https://www.scielo.br/j/anp/a/T7KKdbXLLnppT3RqhgN4GKg/
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a group of genetically-determined disorders characterized by progressive spasticity and weakness of lower limbs. […] Recent advances point to abnormal axonal transport as a key mechanism leading to the degeneration of the long motor neuron axons in the central nervous system in HSP. […] HSPs are characterized by retrograde degeneration of the longest neurons of the spinal cord, the corticospinal tract and the posterior columns. […] Despite its genetic heterogeneity, disruptive processes involving membrane trafficking and organelle morphogenesis and distribution seem to play a central role in the pathophysiology of most HSPs. […] HSP-related proteins cluster into overlapping functional classes: membrane trafficking, organelle shaping, mitochondrial regulation, lipid metabolism and axon path finding. […] The three most common AD-HSPs (SPG4, SPG3A, SPG31) are due to altered function of proteins involved in shaping the endoplasmic reticulum, a function highly dependent on microtubules.
#1 Lipid metabolism in the pathogenesis of hereditary spastic paraplegia: genes, biomarkers, and models for therapy | ANR
https://anr.fr/Project-ANR-13-RARE-0003
Hereditary spastic paraplegia (HSP) defines a genetically heterogeneous group of disorders characterized by weakness and spasticity of the lower limbs, owing to retrograde degeneration of corticospinal axons. […] Recently, both genetic and functional studies, largely contributed by research from members of this consortium, have revealed a pathogenic link of HSP with lipid metabolism, pointing to defects in cholesterol (SPG5), fatty acid (SPG49), phospholipid (SPG28, SPG39, SPG54), sphingolipid (SPG26, SPG35, SPG46) metabolism, and lipid droplet turnover (SPG3, SPG4, SPG17, SPG20, SPG31). […] These data open the way to the identification of novel biomarkers for this pathology, and suggest that therapeutic approaches aiming at restoring normal lipid profiles may prove beneficial in HSP. […] Lipid composition of biological membranes affects several physiological processes of crucial relevance in neurons, such as endo- and exocytosis, trafficking, and dynamics of organelles. […] Moreover, lipid molecules may act as direct signalling effectors.
#1 The Puzzle of Hereditary Spastic Paraplegia: From Epidemiology to Treatment
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/14/7665
The presence of diverse genetic markers implies the existence of a wide range of clinical manifestations, from distinct pyramidal signs in the legs, primarily involving the upper motor neurons, to a group of other motor neurons to trigger other neurological manifestations, such as peripheral neuropathy, cognitive disability, and cerebellar ataxias. […] The abnormal myelination of the CNS neurons triggers HSP manifestations; alterations in the membraneâs PLP1 gene of the integral proteolipid protein are commonly observed to induce SPG2. […] The lipids and sterols are metabolized, distributed, and synthesized by the ER in both vesicular and non-vesicular modes to promote axon health and can be a perfect fit for the HSP pathogenic models. […] HSPs are due to the degeneration of the longest neurons of the corticospinal tract, posterior columns, and spinal cord regions.
#1 What are the causes of Spastic Paraplegia? | Paris Brain Institute
https://parisbraininstitute.org/disease-files/hereditary-spastic-paraplegia-hsp/what-are-causes-spastic-paraplegia
The collaborative study, Hereditary spastic paraplegia type 58, a demyelinating disease, led by Khalid Hamid El Hachimi of the Institut du Cerveau and Amandine Duchesne of INRA, reports that mutations in the KIF1C gene, responsible for hereditary spastic paraplegia type 58 (SPG58/SPAX2), cause a loss of myelin. This finding could lead to advances in understanding the mechanisms of hereditary spastic paraplegia type 58. […] The study, When the spatacina no longer functions, motoneurons degenerate, links neuronal degeneration, lysosome dysfunction and lipid metabolism. Numerous proteins, encoded by genes affected in hereditary spastic paraplegia, are also repeatedly involved in these mechanisms, the understanding of which opens the way to new therapeutic avenues.
#1 Hereditary spastic paraplegia: gain-of-function mechanisms revealed by new transgenic mouse – Drexel University
https://researchdiscovery.drexel.edu/esploro/outputs/journalArticle/Hereditary-spastic-paraplegia-gain-of-function-mechanisms-revealed/991019169627904721?institution=01DRXU_INST
Mutations of the SPAST gene, which encodes the microtubule-severing protein spastin, are the most common cause of hereditary spastic paraplegia (HSP). Haploinsufficiency is the prevalent opinion as to the mechanism of the disease, but gain-of-function toxicity of the mutant proteins is another possibility. […] The C448Y-mutated spastin alters microtubule stability in a manner that is opposite to the expectations of haploinsufficiency. […] These results on the SPASTC448Y mouse are consistent with a gain-of-function mechanism underlying HSP, with spastin haploinsufficiency exacerbating the toxicity of the mutant spastin proteins. These findings reveal the need for a different therapeutic approach than indicated by haploinsufficiency alone.
#1 A New Hypothesis on the Pathogenesis of Hereditary Spastic Paraplegia (HSP)–Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology
http://english.cebsit.cas.cn/lab/liujingyu/news/202112/t20211222_295058.html
A recent study published in Movement Disorders demonstrated that the truncated spastin may damage the corticospinal tracts in hereditary spastic paraplegia (HSP) patients via an isoform-specific toxic effect. […] The LIUs lab successfully identified the pathogenic gene SPAST in three hereditary spastic paraplegia (HSP, SPG4 subtype) families by linkage analysis and Sanger sequencing. […] Further functional analyses of the mutant proteins by Western blotting and immunofluorescence showed that the truncated SPASTIN encoded by the mutant SPAST can disturb microtubule dynamics through the isoform-specific effects. […] The team further proposes that truncated forms of SPASTIN may affect neuronal function in patients through their long-term cellular accumulation, providing new directions for exploring the pathogenic mechanisms and treatments of SPG4 subtype.
#1 A New Hypothesis on the Pathogenesis of Hereditary Spastic Paraplegia (HSP)–Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology
http://english.cebsit.cas.cn/lab/liujingyu/news/202112/t20211222_295058.html
In this study, the LIUs team demonstrated that the truncated SAPSTIN can accumulate intracellularly over long-term periods, thereby potentially resulting in cytotoxicity in the corticospinal tract with high expression levels of SAPSTIN. […] Meanwhile, they further confirmed that mutant SPASTIN may lead to HSP by affecting the corticospinal tract and based on current evidence, this effect is isoform-specific.
#1
https://omim.org/entry/604360
A number sign (#) is used with this entry because autosomal recessive spastic paraplegia-11 (SPG11) is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the gene encoding spatacsin (SPG11; 610844) on chromosome 15q21. […] Hereditary spastic paraplegia (SPG or HSP) is characterized by progressive weakness and spasticity of the lower limbs due to degeneration of corticospinal axons. SPG11 is a form of complicated SPG, in that it has neurologic features in addition to spasticity. […] The disease process in SPG11 affects the corticospinal tract, major corticocortical connections via the corpus callosum, and the peripheral nervous system, and likely involves impaired axonal transport. […] Spastic paraplegias are believed to result from a dying back of exons. Mitochondrial metabolism, endosomal and trans-Golgi trafficking and axonal transport have been implicated in several HSPs.
#1
https://omim.org/entry/604360
Although the function of spatacsin remains unknown, the experimental evidence that it is expressed in all tissues and is highly conserved among species suggests that it has an essential biologic function. The possible presence of at least one transmembrane domain suggested that spatacsin may be a receptor or transporter.
#1 Spastic paraplegia type 31: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/spastic-paraplegia-type-31/
Spastic paraplegia type 31 is one of a group of genetic disorders known as hereditary spastic paraplegias. […] These disorders are characterized by progressive muscle stiffness (spasticity) and the development of paralysis of the lower limbs (paraplegia) caused by degeneration of nerve cells that trigger muscle movement (motor neurons). […] Spastic paraplegia type 31 is caused by mutations in the REEP1 gene. […] The REEP1 protein plays a role in regulating the size of the endoplasmic reticulum and determining how many proteins it can process. […] REEP1 gene mutations that cause spastic paraplegia type 31 result in a short, nonfunctional protein that is usually broken down quickly. […] Researchers have shown that mitochondria in cells of affected individuals are less able to produce energy, which may contribute to the death of neurons and lead to the progressive movement problems of spastic paraplegia type 31; however, the exact mechanism that causes this condition is unknown.
#1 Spastic paraplegia type 2: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/spastic-paraplegia-type-2/
Spastic paraplegia type 2 is part of a group of genetic disorders known as hereditary spastic paraplegias. These disorders are characterized by progressive muscle stiffness (spasticity) and the development of paralysis of the lower limbs (paraplegia). […] Mutations in the PLP1 gene cause spastic paraplegia 2. The PLP1 gene provides instructions for producing proteolipid protein 1 and a modified version (isoform) of proteolipid protein 1, called DM20. Proteolipid protein 1 and DM20 are primarily located in the brain and spinal cord (central nervous system) and are the main proteins found in myelin, the fatty covering that insulates nerve fibers. A lack of proteolipid protein 1 and DM20 can cause a reduction in the formation of myelin (dysmyelination) which can impair nervous system function, resulting in the signs and symptoms of spastic paraplegia type 2.
#1 Mechanism of impaired microtubule-dependent peroxisome trafficking and oxidative stress in SPAST-mutated cells from patients with Hereditary Spastic Paraplegia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep27004
The prediction was that impaired transport of peroxisomes would make patient-derived cells more sensitive to hydrogen peroxide and that epothilone D would restore oxidative stress to control levels by restoring peroxisome transport. […] The oxidative stress marker, 4HNE, is produced by lipid peroxidation and is involved in the pathogenesis in several diseases. […] Our working hypothesis is that the peroxisome transport deficit causes compromised peroxisome function leading to oxidative stress. […] This mechanism may also apply to mitochondria whose transport is impaired in patient-derived SPAST-mutated cells.
#1 A C12orf65 mutation-related autosomal recessive hereditary spastic paraplegia is associated with autophagy induction – MDS Abstracts
https://www.mdsabstracts.org/abstract/a-c12orf65-mutation-related-autosomal-recessive-hereditary-spastic-paraplegia-is-associated-with-autophagy-induction/
A C12orf65 mutation-related autosomal recessive hereditary spastic paraplegia is associated with autophagy induction. […] Spastic paraplegia type 55 (SPG55) is an autosomal recessive complicated HSP caused by homozygous mutation in the C12orf65 gene (613541) on chromosome 12q24. […] We attempt to identify the new mutation of the C12orf65 gene in a Chinese HSP pedigree and explore the potential pathogenesis. […] The autophagy pathway may be involved in the pathogenesis of HSP 55.
#1 Spastic paraplegia
https://www.sdbonline.org/sites/fly/modelsystem/spasticparaplegia.htm
The subcellular locations of these proteins suggest that they might directly affect receptor trafficking. […] The study identifies a role for BMP signaling in maintenance of axonal microtubules. […] Given the effect of BMP signaling on axonal microtubules, other HSP gene products apart from SPG6 may affect BMP signaling and thus maintenance of axonal microtubules. […] Spastin is a conserved microtubule (MT)-severing protein, involved in processes requiring rearrangement of the cytoskeleton in concert to membrane remodeling, such as neurite branching, axonal growth, midbody abscission, and endosome tubulation. […] These findings demonstrate that loss of spastin function elicits HSP-like phenotypes in Drosophila, provide novel insights into the molecular mechanism of spastin mutations, and raise the possibility that therapy with Vinca alkaloids may be efficacious in spastin-associated HSP and other disorders related to microtubule dysfunction.
#1 Hereditary spastic paraplegia (HSP) | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/hereditary-spastic-paraplegia
Knowledge about the molecular and genetic basis of pathogenic mechanisms of hereditary spastic paraplegia continues to increase. Current research underscores the crucial role of the presynaptic endoplasmic reticulum in regulating synaptic function via Ca2+ dynamics, suggesting a promising hypothesis for pathogenesis.
#1 Hereditary spastic paraplegia: discovery of a new mechanism | Paris Brain Institute
https://parisbraininstitute.org/news/hereditary-spastic-paraplegia-discovery-new-mechanism
A team at the Institut du Cerveau – ICM showed that different mutations of one gene, ALDH18A1, are associated with several types of hereditary spastic paraplegias and different modes of transmission. […] The group led by Giovanni Stevanin, INSERM/EPHE researcher, within the team of Alexis Brice at the Institut du Cerveau – ICM, has been working for the last several years on studying the genetic and pathophysiological mechanisms implicated in these disorders, and has already identified several genes responsible for these pathologies. […] For the first time, researchers at the Institut du Cerveau – ICM recently showed that different mutations of one gene, ALDH18A1, are associated with several modes of transmission and different clinical signs. […] This work allowed identification of a new blood biomarker associated with the disease (in the case of autosomal dominant transmission) that will allow diagnosis of the disease. […] These results contribute to a better understanding of the genetic origin of HSP and of the mechanisms implicated in their development.
#1 Hereditary Spastic Paraplegia | PM&R KnowledgeNow
https://now.aapmr.org/hereditary-spastic-paraplegia/
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a group of clinically and genetically diverse inherited neurodegenerative disorders that cause lower limb spasticity and weakness. […] The common pathologic feature in HSP is retrograde degeneration of the distal portion of the longest nerve fibers in the corticospinal tracts and posterior columns. It is believed that HSP is associated with a disruption of axonal transport and membrane trafficking, which is critical to axonal health and function. […] With advances in molecular biology and novel insights into the processes that maintain axons and advances in the cellular mechanisms involving axonal transport, membrane trafficking, mitochondrial activity, with the potential for pharmacologic manipulation of these pathways, should help identify potential therapeutic solutions for HSP and other neurodegenerative disorders with axonal pathology in the future.
#1 Spastic paraplegia
https://www.sdbonline.org/sites/fly/modelsystem/spasticparaplegia.htm
Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are a group of neurodegenerative disorders marked by lower-limb spasticity (stiffness) and weakness, leading to progressive difficulty walking. […] AD-HSP pathology is characterized primarily by degeneration of the longest descending axons of the central nervous system (CNS). […] Knocking down fly Spastin using a RNA-interference (RNAi) transgene or deletion of the endogenous gene both cause synaptic defects at the Drosophila larval neuromuscular junction (NMJ), supporting a role for spastin in regulating synaptic morphology and function. […] Recent studies have shown that it also modulates endoplasmic reticulum (ER) stress. […] It was found that locomotor defects found in all of the spastin models could be partially rescued by phenazine, methylene blue, N-acetyl-cysteine, guanabenz and salubrinal.
#1 Spastic paraplegia
https://www.sdbonline.org/sites/fly/modelsystem/spasticparaplegia.htm
This study used Drosophila to investigate the consequences of neuronal knockdown of swiss cheese (sws)-the evolutionarily conserved ortholog of human NTE/PNPLA6-in vivo. […] These results suggest that SWS/NTE/PNPLA6 dysfunction in neurons induces oxidative stress and lipid metabolism alterations, involving mitochondria dynamics and lipid droplet turnover in neurodegeneration pathogenesis. […] This study found that interaction between the microtubule-severing enzyme spastin and the ESCRT protein IST1 at ER-endosome contacts drives endosomal tubule fission. […] Mutations in spastin, strumpellin, or REEP1 cause hereditary spastic paraplegia (HSP), a disease characterized by axonal degeneration. […] It is proposed that the HSP proteins Spastin and Atlastin promote axon regeneration by coordinating concentration of the ER and microtubules at the growing axon tip.
#2 Hereditary spastic paraplegia (HSP) | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/hereditary-spastic-paraplegia
Hereditary spastic paraplegia occurs due to the dysfunction of the upper motor neurons of the corticospinal tracts. More than 80 causative genetic mutations have been identified. The genes encode proteins involved in normal neuronal function. Disease mechanisms implicated include those relating to vesicular trafficking and organelle shaping, axonal transport, axonal development and myelination, mitochondrial functions, and complex lipid metabolism. […] The major pathological finding of hereditary spastic paraplegia is the degeneration of axons of the pyramidal tract and dorsal column pathways of the spinal cord. The axons of the corticospinal tract are the longest in the nervous system, and degeneration of the crossed pyramidal tracts increases toward their terminal portions, maximally at the lumbar spinal cord; it may be considered that a dying back axonopathy occurs toward the cell body. Demyelination and gliosis can occur with axonal loss.
#2 A Hundred Faces for a Unique Disorder: Hereditary Spastic Paraplegia
https://www.imrpress.com/journal/JIN/23/6/10.31083/j.jin2306115/htm
Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), also known as Hereditary Spastic Paraparesis, Familial Spastic Paraplegia, and Strumpell-Lorrain syndrome, refers to a group of inherited neurodegenerative disorders characterized by lesions of the pyramidal tract. The disorder manifests with progressive lower limb spasticity and weakness, and exhibits wide clinical and genetic variability. […] HSPs are classified based on hereditary factors; various genetic types of HSP may be inherited with autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked recessive, and maternal (mitochondrial) traits. […] More than 80 genes have been associated with HSP so far. The codified proteins interfere with several physiological processes such as axonal transport, myelination, endomembrane trafficking, mitochondrial function, vesicle transport, and metabolism of complexes lipids and nucleotides, causing the basis of the clinical events.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-013-1115-8
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a syndrome designation describing inherited disorders in which lower extremity weakness and spasticity are the predominant symptoms. […] Postmortem studies consistently identify degeneration of corticospinal tract axons (maximal in the thoracic spinal cord) and degeneration of fasciculus gracilis fibers (maximal in the cervico-medullary region). HSP syndromes thus appear to involve motor-sensory axon degeneration affecting predominantly (but not exclusively) the distal ends of long central nervous system (CNS) axons. […] In general, proteins encoded by HSP genes have diverse functions including (1) axon transport (e.g. SPG30/KIF1A, SPG10/KIF5A and possibly SPG4/Spastin); (2) endoplasmic reticulum morphology (e.g. SPG3A/Atlastin, SPG4/Spastin, SPG12/reticulon 2, and SPG31/REEP1, all of which interact); (3) mitochondrial function (e.g. SPG13/chaperonin 60/heat-shock protein 60, SPG7/paraplegin; and mitochondrial ATP6); (4) myelin formation (e.g. SPG2/Proteolipid protein and SPG42/Connexin 47); (5) protein folding and ER-stress response (SPG6/NIPA1, SPG8/K1AA0196 (Strumpellin), SGP17/BSCL2 (Seipin), mutilating sensory neuropathy with spastic paraplegia owing to CcT5 mutation and presumably SPG18/ERLIN2); (6) corticospinal tract and other neurodevelopment (e.g. SPG1/L1 cell adhesion molecule and SPG22/thyroid transporter MCT8); (7) fatty acid and phospholipid metabolism (e.g. SPG28/DDHD1, SPG35/FA2H, SPG39/NTE, SPG54/DDHD2, and SPG56/CYP2U1); and (8) endosome membrane trafficking and vesicle formation (e.g. SPG47/AP4B1, SPG48/KIAA0415, SPG50/AP4M1, SPG51/AP4E, SPG52/AP4S1, and VSPG53/VPS37A). […] The availability of animal models (including bovine, murine, zebrafish, Drosophila, and C. elegans) for many types of HSP permits exploration of disease mechanisms and potential treatments.