Hirsutyzm
Patofizjologia i mechanizm
Hirsutyzm to nadmierne owłosienie u kobiet w typowo męskim wzorcu, wynikające z działania androgenów na mieszki włosowe. Dotyka 5-10% kobiet w wieku rozrodczym i często jest pierwszym objawem hiperandrogenizmu, który może manifestować się także trądzikiem i łysieniem androgenowym. Cykl wzrostu włosa na twarzy trwa około 4 miesięcy (faza anagenu), a efekty terapii hormonalnej widoczne są po około 6 miesiącach. Androgeny, takie jak testosteron i dihydrotestosteron (DHT), przekształcają delikatne włosy mieszkowe (vellus) w grubsze włosy terminalne, co zależy od poziomu androgenów, aktywności 5-alfa-reduktazy oraz wrażliwości mieszka włosowego. Hirsutyzm może wynikać z podwyższonego stężenia androgenów, zwiększonej aktywności 5-alfa-reduktazy lub nadwrażliwości mieszków włosowych na androgeny, a nasilenie objawów nie zawsze koreluje z poziomem androgenów w surowicy.
- Hirsutyzm – patogeneza i mechanizm
- Fizjologia włosa a hirsutyzm
- Rola androgenów w patogenezie hirsutyzmu
- Mechanizmy prowadzące do hirsutyzmu
- Przyczyny hirsutyzmu
- Patogeneza hirsutyzmu idiopatycznego
- Rola insulinooporności w patogenezie hirsutyzmu
- Znaczenie czynników genetycznych i środowiskowych
- Konsekwencje metaboliczne hirsutyzmu
- Podejście diagnostyczne do hirsutyzmu
- Leczenie hirsutyzmu
- Podsumowanie patogenezy hirsutyzmu
Hirsutyzm – patogeneza i mechanizm
Hirsutyzm to nadmierne owłosienie u kobiet w typowo męskim wzorcu występowania, będące skutkiem oddziaływania androgenów na mieszki włosowe. Jest to stan dotykający około 5-10% kobiet w wieku rozrodczym, stanowiący często pierwszy i niekiedy jedyny objaw nadmiaru androgenów. Poza hirsutizmem, skórne manifestacje hiperandrogenizmu mogą obejmować trądzik i łysienie androgenowe.12
Fizjologia włosa a hirsutyzm
Wzrost włosa podlega cyklicznym fazom. Cykl wzrostu włosa składa się z trzech faz: fazy wzrostu (anagen), która trwa około czterech miesięcy dla włosów na twarzy, fazy inwolucji (katagen) oraz fazy spoczynku (telogen). Każdy mieszek włosowy posiada własny cykl wzrostu. Z tego powodu skutki terapii hormonalnej w hirsutizmie na twarzy można zauważyć dopiero po około sześciu miesiącach.12
Liczba mieszków włosowych nie ulega zmianie w ciągu życia, natomiast ich rozmiar oraz typ włosa mogą ulegać zmianie pod wpływem różnych czynników, szczególnie androgenów. Włosy mieszkowe (vellus) to delikatne, słabo pigmentowane włosy pokrywające większość ciała przed okresem dojrzewania. Pod wpływem androgenów dochodzi do przekształcenia tych delikatnych włosów w grubsze, silniej pigmentowane włosy terminalne.123
Proces przekształcania włosów mieszkowych w terminalne zależy od poziomu i czasu ekspozycji na androgeny, lokalnej aktywności 5-alfa-reduktazy oraz wrażliwości mieszka włosowego na działanie androgenów. Należy zauważyć, że wzrost niektórych włosów terminalnych jest niezależny od androgenów (np. włosy na głowie, brwi, rzęsy).12
Rola androgenów w patogenezie hirsutyzmu
Androgeny, w tym testosteron, dihydrotestosteron (DHT) oraz ich prohormony: siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i androstendion, są kluczowymi czynnikami w rozwoju owłosienia płciowego. Działają na specyficzne dla płci obszary ciała, przekształcając małe, proste, jasne włosy mieszkowe w większe, ciemniejsze i bardziej kręcone włosy terminalne.12
Dihydrotestosteron (DHT) jest androgenem, który działa na mieszek włosowy, prowadząc do wzrostu włosa terminalnego. Pochodzi zarówno z krwiobiegu, jak i lokalnej konwersji prekursora, jakim jest testosteron. Lokalna produkcja DHT zależy od aktywności 5-alfa-reduktazy w skórze. Różnice w aktywności tego enzymu mogą wyjaśniać, dlaczego kobiety o tym samym poziomie testosteronu w osoczu mogą mieć różny stopień hirsutyzmu.12
Produkcja androgenów u kobiet zależy od bezpośredniego wydzielania przez jajniki i nadnercza, obwodowej konwersji prekursorów androgenów oraz od metabolicznego klirensu, który może być postrzegany jako funkcja produkcji androgenów.1
U pacjentek z hirsutizmem wewnątrzkomórkowa redukcja testosteronu do 5-alfa-DHT jest znacząco zwiększona, osiągając niemal poziomy męskie. Proces ten jest uważany za podstawowy wymóg dla zależnego od androgenów wzrostu mieszka włosowego w obszarach skóry wrażliwych na działanie androgenów.12
Mechanizmy prowadzące do hirsutyzmu
Hirsutyzm może wynikać z kilku mechanizmów patogenetycznych:12
- Zwiększone stężenie krążących androgenów
- Zwiększona odpowiedź narządów docelowych na androgeny
- Zwiększona aktywność 5-alfa-reduktazy
- Nasilona transformacja włosów mieszkowych do terminalnych
Hirsutyzm typowo wynika z nieprawidłowo wysokiego poziomu androgenów w wyniku zwiększonej produkcji androgenów (np. z powodu zaburzeń jajników lub nadnerczy) lub zwiększonej obwodowej konwersji testosteronu do DHT przez 5-alfa-reduktazę. Poziom wolnych androgenów może również wzrosnąć w wyniku zmniejszonej produkcji globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co może wystąpić w różnych stanach, w tym w hiperinsulinemii, hiperprolaktynemii i w samym nadmiarze androgenów.1
Hirsutyzm może być również wynikiem zwiększonej odpowiedzi narządów końcowych na normalne poziomy androgenów w osoczu i manifestować się jako zjawisko rodzinne u osób pochodzenia śródziemnomorskiego, południowoazjatyckiego lub bliskowschodniego.12
Nasilenie hirsutyzmu nie koreluje z poziomem krążących androgenów ze względu na indywidualne różnice w wrażliwości mieszka włosowego na androgeny. Istnieją znaczne różnice w odpowiedzi mieszków włosowych zależnych od androgenów u różnych osób, co sprawia, że kliniczne nasilenie hirsutyzmu nie zawsze odpowiada oczekiwanym poziomom krążących androgenów.123
Przyczyny hirsutyzmu
Przyczyny hirsutyzmu można podzielić na czynniki androgenowe, nieandrogenowe oraz hirsutyzm idiopatyczny. Czynniki nieandrogenowe są stosunkowo rzadkie, podczas gdy przyczyny androgenowe odpowiadają za ponad 80% przypadków. Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest najczęstszą przyczyną, dotykającą około 70-80% kobiet z hirsutizmem.12
Najczęstsze przyczyny hirsutyzmu to:123456
- Zespół policystycznych jajników (PCOS) – najczęstsza przyczyna hirsutyzmu (70-80% przypadków), charakteryzująca się zaburzeniem równowagi hormonów płciowych. PCOS może powoli prowadzić do nadmiernego owłosienia, nieregularnych miesiączek, otyłości, niepłodności i czasami licznych torbieli na jajnikach.
- Hirsutyzm idiopatyczny – stanowiący około 15-50% przypadków hirsutyzmu, występuje przy prawidłowych poziomach androgenów i regularnych cyklach miesiączkowych.
- Wrodzona hiperplazja nadnerczy – dziedziczny stan charakteryzujący się nieprawidłową produkcją hormonów steroidowych, w tym kortyzolu i androgenów, przez nadnercza.
- Zespół Cushinga – występuje, gdy organizm jest narażony na wysokie poziomy hormonu kortyzolu. Może rozwinąć się z powodu nadmiernej produkcji kortyzolu przez nadnercza lub z powodu przyjmowania leków, takich jak prednizon przez długi okres.
- Guzy wydzielające androgeny – rzadkie, mogą być pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego i w ponad 50% przypadków są złośliwe.
- Hiperandrogenizm idiopatyczny – odpowiada za około 15% przypadków hirsutyzmu.
- Leki – niektóre leki mogą powodować hirsutyzm, w tym minoksydyl, danazol, testosteron i dehydroepiandrosteron (DHEA), cyklosporyna, fenytoina.
- Inne zaburzenia endokrynologiczne – takie jak hiperprolaktynemia, zaburzenia tarczycy, akromegalia i zespół Cushinga, mogą być związane z hirsutizmem, ale rzadko prezentują się jako izolowany hirsutyzm.
Patogeneza hirsutyzmu idiopatycznego
Hirsutyzm idiopatyczny definiuje się jako hirsutyzm u pacjentek z regularną owulacją i normalnymi poziomami androgenów. Diagnoza hirsutyzmu idiopatycznego jest diagnozą wykluczającą. Około 15-50% kobiet cierpiących na hirsutyzm należy do tej kategorii. Jego patogeneza jest równoległa do patogenezy pierwotnego łysienia androgenowego.12
Patogeneza hirsutyzmu idiopatycznego nie jest w pełni jasna. Ponieważ androgeny są głównymi hormonami stymulującymi wzrost włosów na ciele, u każdej pacjentki z hirsutizmem powinien istnieć jakiś rodzaj zwiększonego działania androgenów, niezależnie od normalnych poziomów androgenów w surowicy.1
Różne mechanizmy postulowane w hirsutizmie idiopatycznym obejmują:12345
- Zwiększoną aktywność 5-alfa-reduktazy w tkankach obwodowych
- Polimorfizm receptora androgenowego
- Zmieniony metabolizm androgenów
- Insulinooporność
- Zmniejszone poziomy globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG)
- Niższe poziomy aromatazy
- Względną hiperandrogenemię – choć w granicach normy, pacjentki z hirsutizmem idiopatycznym mają stosunkowo wyższe poziomy androgenów w surowicy w porównaniu do zdrowych osób
- Zwiększoną ekspresję sulfatazy steroidowej i 17-beta dehydrogenazy hydroksysteroidowej mRNA zarówno w regionie podpępkowym, jak i na skórze ramion, co przyczynia się do lokalnego metabolizmu androgenów
Te wyniki sugerują, że u niektórych pacjentek, mimo że nadnercza lub jajniki nie wydzielają zwiększonej ilości androgenów prowadzących do hiperandrogenemii, jednostka włosowo-łojowa lokalnie produkuje zwiększoną ilość androgenów, prowadząc do hirsutyzmu bez dysfunkcji owulacyjnej.12
W związku z tym niektórzy badacze sugerują, że hirsutyzm idiopatyczny nie jest w rzeczywistości idiopatyczny i może być nazwany „hirsutizmem normoandrogienowym”. Co więcej, może nie być inną jednostką, ale może być wczesnym etapem zaburzeń hiperandrogennych, takich jak PCOS.123
Rola insulinooporności w patogenezie hirsutyzmu
Insulinooporność odgrywa bardzo istotną rolę w patogenezie hirsutyzmu, szczególnie u pacjentek z PCOS. Hiperinsulinemia zwiększa częstotliwość pulsów GnRH, dominację LH nad FSH, zwiększoną produkcję androgenów jajnikowych, zmniejszone dojrzewanie pęcherzyków i zmniejszone wiązanie SHBG. Wszystkie te czynniki przyczyniają się do rozwoju hirsutyzmu.12
Spekuluje się, że insulina w wystarczająco wysokich stężeniach stymuluje komórki tekaluteińskie jajnika do produkcji androgenów. Może również istnieć wpływ wysokich poziomów insuliny na aktywację receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-1) w tych samych komórkach, co prowadzi do zwiększonej produkcji androgenów.12
U pacjentek z hirsutizmem idiopatycznym także obserwuje się insulinooporność, chociaż nie jest to zjawisko uniwersalne. Insulinooporność bezpośrednio wiąże się z hirsutizmem poprzez nadmierną produkcję androgenów.123
Znaczenie czynników genetycznych i środowiskowych
Konstytucja genetyczna odgrywa ważną rolę w określeniu podatności zarówno na hirsutyzm, jak i hipertrichozę. Różnice w liczbie i aktywności receptorów androgenowych mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia patogenezy hirsutyzmu.1
Interakcja między czynnikami hormonalnymi, genetycznymi, środowiskowymi i związanymi ze stylem życia musi być zrozumiana w celu osiągnięcia właściwej diagnozy i leczenia hirsutyzmu.1
Konsekwencje metaboliczne hirsutyzmu
Hirsutyzm wynikający z podwyższonych androgenów w wyniku guza lub funkcjonalnego zaburzenia endokrynologicznego jajników lub nadnerczy ma swoje specyficzne choroby współistniejące, które należy wziąć pod uwagę. Zarówno pacjentki z hirsutizmem idiopatycznym, jak i PCOS mają zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego; hiperandrogenemia i dyslipidemia przyczyniają się do rozwoju przyszłego ryzyka cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych.12
Niektóre badania wykazały, że utrata masy ciała jest związana z niewielką poprawą w zakresie niechcianego wzrostu włosów. W niektórych przypadkach otyłość bezpośrednio przyczynia się do hirsutyzmu z powodu zwiększonej produkcji androgenów i/lub zmniejszonej globuliny wiążącej hormony płciowe; redukcja masy ciała może poprawić stan.123
Podejście diagnostyczne do hirsutyzmu
Diagnoza hirsutyzmu jest zazwyczaj stawiana klinicznie. Szczegółowy wywiad i badanie fizykalne często dostarczają wystarczających informacji, aby wykluczyć patologiczne przyczyny hirsutyzmu. W większości przypadków badania laboratoryjne są niewyróżniające, a diagnoza jest diagnozą wykluczającą, tzw. hirsutyzm idiopatyczny.1
Testy mierzące ilość określonych hormonów we krwi, w tym testosteronu lub hormonów podobnych do testosteronu, mogą pomóc określić, czy podwyższone poziomy androgenów są przyczyną hirsutyzmu. U pacjentek z PCOS często występują subtelne nieprawidłowości laboratoryjne, wykazujące normalny całkowity testosteron (zwykle na górnej granicy normy), ale podwyższony wolny testosteron i niską globulinę wiążącą hormony płciowe.12
Poziom całkowitego testosteronu powyżej 150-200 ng/dl (5,2 nmol/l) powinien skłonić do dalszych badań w kierunku guza wydzielającego androgeny.12
Leczenie hirsutyzmu
Leczenie hirsutyzmu powinno opierać się na stopniu nadmiernego wzrostu włosów prezentowanym przez pacjentkę oraz na patofizjologii zaburzenia. Pierwszorzędowym celem terapii hormonalnej jest zatrzymanie progresji hirsutyzmu.12
Metody leczenia medycznego są skierowane na zmniejszenie dostępności androgenów, aby wywierały negatywny wpływ na mieszek włosowy. Obejmują one:123
- Tłumienie produkcji androgenów jajnikowych za pomocą doustnych środków antykoncepcyjnych – najczęściej stosowane leczenie hirsutyzmu u kobiet, które nie chcą zajść w ciążę
- Blokadę receptorów androgenowych za pomocą spironolaktonu (Aldactone, CaroSpir), flutamidu lub octanu cyproteronu
- Hamowanie aktywności 5-alfa reduktazy za pomocą finasterydu
- Metforminę i inne leki zwiększające wrażliwość na insulinę, które wykazano, że poprawiają wrażliwość na insulinę i zmniejszają poziom testosteronu u pacjentek z PCOS
Leczenie hormonalne jest często skuteczne w tymczasowym korygowaniu problemów związanych z PCOS. Jeśli leczenie zostanie przerwane, objawy zwykle nawracają.1
Najczęściej stosowanym antyandrogenen w leczeniu hirsutyzmu jest spironolakton. Wyniki są umiarkowane i potrzeba co najmniej sześciu miesięcy, aby były zauważalne.1
Podsumowanie patogenezy hirsutyzmu
Hirsutyzm odzwierciedla interakcję między stężeniami krążących androgenów, lokalnymi stężeniami androgenów oraz wrażliwością mieszka włosowego na androgeny. Nasilenie hirsutyzmu słabo koreluje z nasileniem nadmiaru androgenów ze względu na indywidualne różnice w wrażliwości mieszków włosowych na androgeny oraz inne zmienne hormonalne, takie jak insulinooporność.12
Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą przyczyną hirsutyzmu, odpowiadając za 70-80% wszystkich przypadków i dotykając 4-12% kobiet w wieku rozrodczym. Hirsutyzm idiopatyczny, wcześniej uważany za stan bez znanej etiologii, jest obecnie lepiej zrozumiany jako stan związany z lokalną nadprodukcją androgenów w jednostce włosowo-łojowej, mimo normalnych poziomów androgenów w surowicy.12
Lepsze zrozumienie złożonej patogenezy hirsutyzmu, obejmującej interakcje między hormonami, genami, środowiskiem i stylem życia, jest niezbędne dla skutecznej diagnozy i leczenia tego powszechnego stanu endokrynologicznego.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.