Właściwości farmakodynamiczne
Nebiwolol

Charakterystyka nebiwololu

Nebiwolol jest selektywnym beta-adrenolitykiem, klasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej jako „Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, wybiórcze” (kod ATC: C07AB12). Substancja stanowi mieszaninę racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (określanego również jako d-nebiwolol lub d-enancjomer) oraz nebiwololu RSSS (określanego jako l-nebiwolol lub l-enancjomer).¹²

Mechanizm działania

Nebiwolol charakteryzuje się dwojakim mechanizmem działania farmakologicznego:

• Jest kompetycyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych – działanie to przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi)³
• Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu⁴

⁵

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Podawanie nebiwololu w pojedynczych i wielokrotnych dawkach powoduje dwa podstawowe efekty hemodynamiczne:

• Zwolnienie czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego

Efekty te obserwowane są zarówno u osób z prawidłowym ciśnieniem, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Co istotne, działanie przeciwnadciśnieniowe nebiwololu utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.⁶

W dawkach terapeutycznych nebiwolol nie wywołuje antagonizmu wobec receptorów alfa-adrenergicznych.⁷

Wpływ na opór naczyniowy i funkcje hemodynamiczne

Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i przewlekłego leczenia nebiwololem, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego. Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Znaczenie kliniczne tych różnic hemodynamicznych w porównaniu z innymi antagonistami receptorów beta1-adrenergicznych nie zostało w pełni ustalone.⁸

Wpływ na śródbłonek naczyniowy

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila zależną od tlenku azotu reakcję naczyń krwionośnych na acetylocholinę (ACh), która jest zmniejszona u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka.⁹ Ten mechanizm dodatkowo przyczynia się do działania przeciwnadciśnieniowego i różni nebiwolol od klasycznych beta-adrenolityków.

Badania kliniczne i skuteczność

Badanie w przewlekłej niewydolności serca

Kluczowe badanie kliniczne dotyczące nebiwololu przeprowadzono z udziałem 2128 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (średnia wieku: 75,2 roku) ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca, ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez takiego zmniejszenia. Parametry funkcji lewej komory w badanej populacji kształtowały się następująco:

• Średnia LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory): 36 ± 12,3%
• LVEF poniżej 35% u 56% pacjentów
• LVEF od 35% do 45% u 25% pacjentów
• LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów

Pacjenci byli obserwowani przez średni okres 20 miesięcy, a średni czas leczenia wynosił 18 miesięcy.¹⁰¹¹

Wyniki badania w przewlekłej niewydolności serca

W badaniu tym wykazano, że stosowanie nebiwololu dodanego do leczenia standardowego istotnie wydłużyło czas do wystąpienia zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności). Zaobserwowano:

• Względne zmniejszenie ryzyka o 14%
• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,2%
• Zmniejszenie ryzyka pojawiło się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało przez cały okres trwania terapii
• Działanie nebiwololu nie zależało od wieku, płci ani frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji

¹²

Co ważne, obserwowano również zmniejszenie częstości występowania nagłych zgonów u pacjentów leczonych nebiwololem: 4,1% w grupie nebiwololu wobec 6,6% w grupie placebo, co przekłada się na względne zmniejszenie o 38%.¹³

Natomiast korzyści w odniesieniu do śmiertelności ze wszystkich przyczyn nie były statystycznie istotnie większe w porównaniu do placebo (bezwzględne zmniejszenie o 2,3%).¹⁴

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, co odróżnia go od niektórych innych beta-adrenolityków.¹⁵

Brak działania stabilizującego błonę komórkową

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonę komórkową, co stanowi kolejną cechę odróżniającą go od niektórych innych leków z tej grupy.¹⁶

Wpływ na wydolność wysiłkową

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnego wpływu na maksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość. Jest to korzystna cecha w porównaniu z niektórymi innymi beta-adrenolitykami, które mogą ograniczać zdolność do wysiłku.¹⁷

Wpływ na funkcje seksualne

Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wskazują, że stosowanie nebiwololu wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia zaburzeń erekcji w porównaniu ze stosowaniem innych beta-adrenolityków.¹⁸¹⁹