Właściwości farmakodynamiczne
Doksycyklina

Właściwości farmakodynamiczne doksycykliny

Doksycyklina jest półsyntetycznym antybiotykiem należącym do grupy tetracyklin, charakteryzującym się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Substancja ta oddziałuje na liczne bakterie Gram-ujemne, Gram-dodatnie oraz niektóre pierwotniaki. Jej bakteriostatyczny mechanizm działania opiera się na hamowaniu syntezy białka bakteryjnego na poziomie rybosomu.¹²³

Aktywność przeciwbakteryjna

Zakres działania przeciwbakteryjnego doksycykliny in vitro jest bardzo szeroki i obejmuje wiele gatunków patogenów. Skuteczność doksycykliny została potwierdzona wobec następujących drobnoustrojów:⁴⁵

Bakterie Gram-ujemne:

• Neisseria gonorrhoeae
• Campylobacter granulomatis
• Haemophilus ducreyi
• Haemophilus influenzae
• Pasteurella pestis
• Pasteurella tularensis
• Vibrio cholerae
• Bartonella bacilliformis
• Yersinia pestis
• Brucella spp.

⁶⁷

Drobnoustroje o zmiennej wrażliwości na doksycyklinę obejmują:

• Escherichia coli
• Klebsiella spp.
• Enterobacter aerogenes
• Shigella spp.
• Mima spp.
• Herellea spp.
• Bacteroides spp.

⁸⁹

Bakterie Gram-dodatnie:

• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus faecalis
• Streptococcus faecium
• Staphylococcus aureus
• alfa-hemolizujące paciorkowce zieleniące (z grupy viridans)

¹⁰¹¹

Inne drobnoustroje:

• Rickettsia
• Chlamydia psittaci
• Chlamydia trachomatis
• Mycoplasma pneumoniae
• Ureaplasma urealyticum
• Borrelia recurrentis
• Treponema pallidum
• Treponema pertenue
• Clostridium spp.
• Fusobacterium fusiforme
• Actinomyces spp.
• Bacillus anthracis
• Propionibacterium acnes
• Entamoeba spp.
• Balantidium coli
• Plasmodium falciparum

¹²¹³

Mechanizmy oporności

Oporność na doksycyklinę obserwuje się wśród wielu różnych szczepów bakterii, zwłaszcza wśród szczepów Gram-dodatnich. Zjawisko to charakteryzuje się niejednorodnością, a częstość występowania oporności wykazuje znaczne różnice geograficzne w zależności od regionu świata.¹⁴¹⁵

Główny mechanizm oporności na doksycyklinę związany jest ze zmniejszeniem zdolności przenikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej. Ta forma oporności jest często związana z występowaniem w komórce bakteryjnej przekazywalnych plazmidów R, które mogą być przekazywane między komórkami bakteryjnymi.¹⁶¹⁷

Obserwuje się także zjawisko oporności krzyżowej. Szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na doksycyklinę wykazują również oporność na inne antybiotyki z grupy tetracyklin, a ponadto często są oporne na penicyliny i makrolidy.¹⁸¹⁹

Zastosowanie w terapii trądziku różowatego

Doksycyklina w niższych dawkach (40 mg) znajduje zastosowanie w leczeniu trądziku różowatego, przy czym mechanizm działania w tym przypadku różni się od jej klasycznego zastosowania przeciwbakteryjnego. Patofizjologia zapalnych zmian grudkowo-krostkowych w trądziku różowatym jest częściowo procesem mediowanym przez neutrofile. W badaniach wykazano, że doksycyklina hamuje aktywność neutrofili oraz kilka reakcji prozapalnych, w tym związanych z fosfolipazą A2, endogennym tlenkiem azotu oraz interleukiną 6.²⁰

Warto podkreślić, że stężenie doksycykliny w osoczu po przyjęciu dawki 40 mg jest znacznie niższe niż konieczne do zahamowania rozwoju drobnoustrojów zwykle związanych z chorobami bakteryjnymi. W badaniach mikrobiologicznych in vivo, stosując podobne narażenie na działanie substancji czynnych przez okres 6 do 18 miesięcy, nie zaobserwowano istotnego wpływu na dominującą florę bakteryjną pobraną z jamy ustnej, skóry, przewodu pokarmowego oraz pochwy. Jednak nie można wykluczyć, że długotrwałe stosowanie doksycykliny w niskich dawkach może prowadzić do wystąpienia oporności bakterii, takich jak pałeczki jelitowe czy enterokoki, jak również do wzbogacenia genów oporności.²¹

Skuteczność kliniczna w leczeniu trądziku różowatego

Doksycyklina w dawce 40 mg (preparat Efracea) była oceniana w dwóch głównych, randomizowanych, 16-tygodniowych badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 537 pacjentów z trądzikiem różowatym (10 do 40 grudek i krost oraz dwa lub mniej guzków). W obu badaniach średnie zmniejszenie łącznej liczby zmian zapalnych było znacząco większe w grupie otrzymującej doksycyklinę niż w grupie placebo.²²

<sup data-drug="Efracea" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 – Średnia zmiana ogólnej liczby zmian zapalnych od wartości początkowej do 16. tygodnia: Badanie 1: Efracea 40 mg (N = 127) – Średnia zmiana (odchylenie standardowe) od wartości początkowej: -11,8 (9,8), Placebo (N = 124) – Średnia zmiana (odchylenie standardowe) od wartości początkowej: -5,9 (13,9), Badanie 2: Efracea 40 mg (N = 142) – Średnia zmiana (odchylenie standardowe) od wartości początkowej: -9,5 (9,6), Placebo (N = 144) – Średnia zmiana (odchylenie standardowe) od wartości początkowej: -4,3 (11,6), Średnia różnica pomiędzy grupami (95% przedział ufności): -5,9 (-8,9, -2,9) dla Badania 1 oraz -5,2 (-7,7, -2,7) dla Badania 2. Wartość p dla różnicy leczenia w stosunku do stanu przed rozpoczęciem leczenia (ANOVA): 0,0001 dla Badania 1 oraz 23

Terapia skojarzona doksycykliny z iwermektyną

W badaniu ANSWER oceniano względną skuteczność doksycykliny w dawce 40 mg w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu (DMR) w skojarzeniu z preparatem Soolantra (iwermektyna, IVM), w porównaniu z IVM w skojarzeniu z placebo dla DMR w leczeniu ciężkiego trądziku różowatego. Było to 12-tygodniowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane badanie w układzie równoległym, z udziałem 273 pacjentów (mężczyzn i kobiet) w wieku ≥18 lat z 20 do 70 zmianami zapalnymi (grudkami i krostami) na twarzy oraz początkową ogólną oceną badacza równą 4.²⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu była procentowa zmiana liczby zmian zapalnych w 12 tygodniu w porównaniu z oceną początkową. Wykazano znacząco większe średnie procentowe zmniejszenie liczby zmian zapalnych dla terapii skojarzonej IVM + DMR w porównaniu z IVM + placebo (średnie ± odchylenie standardowe: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p = 0,032).²⁵

Zastosowanie w chorobach przyzębia

Doksycyklina w postaci żelu okołozębowego (preparat Ligosan) znalazła zastosowanie w leczeniu chorób przyzębia. W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby zgodnie z modelem split-mouth dorośli pacjenci z nieleczoną oraz nawracającą chorobą przyzębia w stanie od umiarkowanego do ciężkiego zostali zbadani w okresie 3 i 6 miesięcy od dnia pojedynczego leczenia. Porównywano trzy metody terapeutyczne:

• skaling i wygładzanie korzeni (SRP) przy użyciu żelu zawierającego doksycyklinę (grupa doksycykliny)
• skaling i wygładzanie korzeni przy użyciu żelu zawierającego placebo (grupa żelu placebo)
• wyłącznie skaling i wygładzanie korzeni (grupa kontrolna lub odniesienia)

Głównym parametrem określającym działanie lecznicze był pomiar względnego poziomu przyczepu łącznotkankowego w klasyfikacji pionowej (RAL-V). Pomiędzy grupą doksycykliny a grupą kontrolną odnotowano różnicę wartości RAL-V wynoszącą dodatkowe 0,5 mm, co uznano za znaczące klinicznie. Dodatkowo oceniano parametry pomiaru głębokości kieszonki przyzębnej oraz parametry mikrobiologiczne, które stanowiły drugorzędowe punkty końcowe badania.²⁶

Grupowanie i klasyfikacja farmakologiczna

Doksycyklina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, podgrupy tetracykliny. Międzynarodowy kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) dla doksycykliny to J01AA02.²⁷²⁸²⁹

W przypadku zastosowania miejscowego w jamie ustnej, doksycyklina jest klasyfikowana jako lek stosowany w zakażeniach i odkażający do miejscowego stosowania w jamie ustnej, z kodem ATC: A01AB22.³⁰