Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rispolept Consta 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rispolept Consta (proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu zawierający rysperydon) obejmują szereg aspektów oceniających wpływ tej substancji na organizm zwierząt w warunkach laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane na temat bezpieczeństwa przedklinicznego leku, oparte na wynikach badań toksykologicznych, rakotwórczości, genotoksyczności oraz wpływu na rozrodczość.¹

Długotrwała toksyczność w badaniach na zwierzętach

W badaniach dotyczących długotrwałego działania toksycznego produktu Rispolept Consta podawanego domięśniowo szczurom i psom przez okres do 12 miesięcy, główne zaobserwowane efekty obejmowały:

• Indukowane prolaktyną pobudzenie gruczołów sutkowych
• Zmiany w układzie rozrodczym samców i samic
• Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, skorelowane z aktywnością farmakodynamiczną rysperydonu²

Wpływ na rozwój młodych osobników

Badania toksykologiczne przeprowadzone na młodych szczurach wykazały zwiększoną śmiertelność oraz opóźnienie rozwoju potomstwa. W 40-tygodniowym badaniu u młodych psów stwierdzono opóźnienie dojrzewania płciowego. Na podstawie analizy pola pod krzywą (AUC) zaobserwowano następujące efekty:

• Brak zaburzeń wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę)
• Wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji na lek u młodzieży³

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Rysperydon nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. W badaniach wpływu na rozmnażanie u szczurów, zaobserwowane działania niepożądane dotyczyły:

• Zaburzeń zachowań rodziców podczas kojarzenia się
• Zmniejszenia masy urodzeniowej potomstwa
• Obniżonej przeżywalności potomstwa

Ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym u szczurów wiązała się z deficytami funkcji poznawczych w życiu dorosłym. Inne substancje będące antagonistami dopaminy, podawane ciężarnym samicom, również wykazywały negatywny wpływ na uczenie się i rozwój motoryczny potomstwa.⁴

Osteodystrofia

Podawanie produktu Rispolept Consta szczurom przez okres 12 i 24 miesięcy w dawce 40 mg/kg m.c. co 2 tygodnie prowadziło do wystąpienia osteodystrofii. Dawka powodująca osteodystrofię u szczurów była:

• Ośmiokrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• Związana z dwukrotnie większym stężeniem rysperydonu w osoczu w porównaniu do maksymalnego stężenia przewidywanego u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce

U psów otrzymujących Rispolept Consta przez 12 miesięcy w dawce do 20 mg/kg m.c. co 2 tygodnie nie zaobserwowano osteodystrofii. Podanie tej dawki wiązało się z osiągnięciem stężenia leku w osoczu 14-krotnie większego od stężenia występującego u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁵

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach nie odnotowano żadnych danych wskazujących na potencjalne działanie genotoksyczne produktu Rispolept Consta.⁶

Potencjał rakotwórczy

Zgodnie z oczekiwaniami dla silnie działającego antagonisty receptorów dopaminergicznych D2, w badaniach działania rakotwórczego na szczurach i myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania:

• Gruczolaków przysadki (u myszy)
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów)
• Gruczolaków gruczołów sutkowych (u obu gatunków)⁷

W badaniu rakotwórczości na szczurach szczepu Wistar (podszczep Hannover) po domięśniowym podaniu Rispolept Consta zaobserwowano:

• Przy dawce 40 mg/kg m.c. co 2 tygodnie: większą częstość występowania hormonalnie czynnych guzów trzustki, przysadki mózgowej i rdzenia nadnerczy
• Przy dawkach 5 mg/kg m.c. i 40 mg/kg m.c.: większą częstość występowania guzów gruczołów sutkowych

Powyższe guzy, obserwowane zarówno po podaniu doustnym, jak i domięśniowym, mogą być związane z przedłużonym zablokowaniem receptora dopaminergicznego D2 oraz z hiperprolaktynemią. Badania na hodowlach tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować rozwój komórek w ludzkich guzach piersi.⁸

Hiperkalcemia obserwowana w obu grupach dawkowych szczurów otrzymujących Rispolept Consta mogła przyczynić się do zwiększenia częstości występowania guzów rdzenia nadnerczy. Nie ma jednak dowodów na to, że hiperkalcemia może powodować powstawanie guzów chromochłonnych (phaeochromocytoma) u ludzi.⁹

Nowotwory nerek w różnych szczepach szczurów

U samców szczurów, którym podawano Rispolept Consta w dawce 40 mg/kg m.c. co 2 tygodnie, stwierdzono występowanie gruczolaków cewkowych nerek. Guzy te nie występowały w grupach kontrolnych otrzymujących małą dawkę produktu, roztwór 0,9% NaCl ani nośnik w postaci mikrosfer. Mechanizm powstawania nowotworów nerek u samców szczurów szczepu Wistar (podszczep Hannover) otrzymujących Rispolept Consta pozostaje nieznany.¹⁰

Zwiększona częstość występowania nowotworów nerek po podaniu Rispolept Consta nie została potwierdzona w badaniach rakotwórczości:

• Po podaniu doustnym u szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga)
• U myszy szczepu Swiss

Badania różnic międzyosobniczych wykazały, że szczury podszczepu Wistar (Hannover) użyte w badaniu rakotwórczości różnią się znacząco od szczurów podszczepu Wistar (Wiga) pod względem:

• Związanych z wiekiem, samoistnie zachodzących w nerkach zmian o charakterze nienowotworowym
• Wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy
• Zmian w nerkach w reakcji na rysperydon¹¹

Nie ma danych wskazujących na powodowanie zmian związanych z nerkami u psów długotrwale leczonych produktem Rispolept Consta.¹²

Znaczenie występowania osteodystrofii, guzów związanych z wpływem leku na wydzielanie prolaktyny oraz przypuszczalnie swoistych dla szczurów guzów nerek, w odniesieniu do ryzyka dla ludzi, jest nieznane.¹³

Tolerancja miejscowa i wpływ na odstęp QT

Po podaniu dużych dawek produktu Rispolept Consta u szczurów i psów obserwowano podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. W trwającym 24 miesiące badaniu rakotwórczości u szczurów nie stwierdzono jednak zwiększonej częstości występowania guzów w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego ani w grupie otrzymującej lek, ani w grupie kontrolnej.¹⁴

Modele zwierzęce zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, co teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.¹⁵