Właściwości farmakodynamiczne

Memantyna, główny składnik aktywny leku Polmatine, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciw otępieniu” i jest oznaczona kodem ATC: N06DX01. Substancja ta wykazuje specyficzne działanie na układ neuroprzekaźnictwa w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w kontekście choroby Alzheimera i innych form otępienia neurodegeneracyjnego.¹

Mechanizm działania

Coraz więcej dowodów naukowych wskazuje, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego odgrywają kluczową rolę zarówno w manifestacji objawów, jak i w progresji otępienia neurodegeneracyjnego. Szczególnie istotne są w tym kontekście receptory NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), których dysfunkcja przyczynia się do patogenezy choroby.²

Memantyna charakteryzuje się jako zależny od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywny antagonista receptora NMDA. Jej działanie farmakodynamiczne polega na modyfikowaniu efektów patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów. Poprzez blokowanie receptorów NMDA, memantyna przeciwdziała szkodliwym skutkom nadmiernej stymulacji glutaminergicznej, jednocześnie nie zaburzając fizjologicznej funkcji tych receptorów.³

Badania kliniczne

Otępienie o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Skuteczność kliniczna memantyny została potwierdzona w kluczowym badaniu z zastosowaniem memantyny w monoterapii u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu tym uczestniczyło 252 pacjentów ambulatoryjnych, u których całkowita punktacja w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) na początku badania wynosiła 3-14 punktów. Wyniki badania wykazały istotny statystycznie korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w okresie 6-miesięcznej obserwacji.⁴

Korzyści terapeutyczne zaobserwowano w następujących obszarach:

• Funkcjonowanie pacjenta oceniane w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (CIBIC-plus – clinician’s interview based impression of change): p=0,025
• Wykonywanie codziennych czynności życiowych (ADCS-ADLsev – Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living): p=0,003
• Funkcje poznawcze (SIB – severe impairment battery): p=0,002

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność memantyny w poprawie stanu klinicznego pacjentów z chorobą Alzheimera o znacznym nasileniu.⁵

Otępienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

Przeprowadzono również kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, które objęło 403 pacjentów. W tej grupie całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów. Wyniki badania wykazały, że u pacjentów leczonych memantyną wystąpił statystycznie znamiennie lepszy efekt terapeutyczny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁶

Istotność statystyczną zaobserwowano w dwóch pierwszorzędowych punktach końcowych ocenianych w 24 tygodniu badania (na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji – LOCF – Last Observation Carried Forward):

• Podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (ADAS-cog – Alzheimer’s Disease Assessment Scale): p=0,003
• Ogólna ocena funkcjonowania klinicznego (CIBIC-plus): p=0,004

Wyniki te potwierdzają skuteczność memantyny również w łagodniejszych postaciach choroby Alzheimera.⁷

W innym badaniu z udziałem 470 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (punktacja w skali MMSE na początku badania od 11 do 23 punktów), w prospektywnie definiowanej początkowej analizie nie osiągnięto statystycznie istotnego znaczenia w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności w 24 tygodniu.⁸

Metaanaliza badań klinicznych

Przeprowadzono metaanalizę wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania poniżej 20 punktów), która objęła sześć 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy. Analizowano badania zarówno z memantyną w monoterapii, jak i w połączeniu ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy.⁹

Metaanaliza wykazała statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w trzech kluczowych domenach:

• Funkcje poznawcze
• Ogólna ocena kliniczna
• Codzienne funkcjonowanie pacjentów

Szczególnie istotna była analiza pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach. Stwierdzono, że u dwukrotnie większej liczby pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami leczonymi memantyną nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech obszarach (21% versus 11%, p<0,0001). Wyniki te dowodzą, że memantyna wykazuje nie tylko działanie objawowe, ale również może spowalniać progresję choroby Alzheimera.¹⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Memantyna, jako niekompetytywny antagonista receptorów NMDA o średnim powinowactwie, wykazuje działanie neuroprotekcyjne poprzez modulowanie patologicznie zwiększonej aktywności glutaminergicznej. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdzają skuteczność memantyny w poprawie funkcji poznawczych, ogólnego stanu klinicznego oraz codziennego funkcjonowania pacjentów z chorobą Alzheimera o różnym stopniu nasilenia. Metaanaliza badań wykazała również potencjał memantyny w zakresie spowolnienia progresji choroby, co manifestuje się zmniejszeniem odsetka pacjentów doświadczających pogorszenia we wszystkich kluczowych domenach funkcjonowania.