Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Edronax

Właściwości farmakokinetyczne metanosulfonianu reboksetyny w postaci tabletek 4 mg obejmują kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów w oparciu o dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 4 mg reboksetyny u zdrowych ochotników obserwuje się osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynoszącego około 130 ng/ml. Stężenie to jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu 2 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotnym parametrem jest całkowita biodostępność reboksetyny, która wynosi co najmniej 60%, co wskazuje na dobrą absorpcję substancji czynnej z przewodu pokarmowego.²

Dystrybucja

Reboksetyna charakteryzuje się szeroką dystrybucją do wszystkich płynów ustrojowych po podaniu. Wykazuje ona wysokie wiązanie z białkami osocza, przy czym stopień wiązania jest zależny od wieku pacjenta:³

• 97% u osób młodych
• 92% u pacjentów w podeszłym wieku

Istotnym aspektem wiązania jest większe powinowactwo reboksetyny do α1 kwaśnej glikoproteiny niż do albuminy. Co ważne, stopień wiązania z białkami nie zależy istotnie od stężenia leku w osoczu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm reboksetyny zachodzi głównie w wątrobie i stanowi istotny element eliminacji leku z organizmu. W badaniach z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie substancji stwierdzono, że 78% dawki jest wykrywane w moczu. Chociaż w krążeniu ustrojowym dominuje niezmieniona postać leku (70% całkowitej radioaktywności wyrażanej wartością AUC), to jedynie 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Wskazuje to jednoznacznie, że główną drogą eliminacji reboksetyny jest biotransformacja, a szybkość wydalania metabolitów jest limitowana szybkością ich powstawania.⁵

Zidentyfikowano następujące główne szlaki metaboliczne reboksetyny:⁶

• 2-O-dealkilacja – odszczepienie grupy alkilowej
• hydroksylacja pierścienia etoksyfenolowego – wprowadzenie grupy hydroksylowej
• oksydacja pierścienia morfolinowego – utlenianie struktury pierścienia

Po tych przemianach następuje częściowe lub całkowite sprzęganie powstałych metabolitów z kwasem glukuronowym lub grupą sulfonową, co zwiększa ich rozpuszczalność w wodzie i ułatwia wydalanie.⁷

Chiralna farmakokinetyka

Reboksetyna występuje w postaci mieszaniny racemicznej, składającej się z dwóch enancjomerów, z których oba wykazują aktywność w modelach doświadczalnych. Istnieją jednak istotne różnice farmakokinetyczne między tymi enancjomerami:⁸

• Stężenia silniejszej izoformy SS w osoczu są dwukrotnie niższe w porównaniu do drugiego enancjomeru
• Wydalanie izoformy SS z moczem jest dwukrotnie większe w porównaniu do drugiego enancjomeru
• Nie obserwuje się istotnych różnic w okresach półtrwania obu enancjomerów

Co istotne, nie stwierdzono inwersji chiralnej ani wzajemnych oddziaływań farmakokinetycznych pomiędzy enancjomerami.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

U pacjentów z niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych reboksetyny:

• Zwiększenie ekspozycji układowej na lek
• Dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania

Podobne lub nawet bardziej wyraźne zmiany (trzykrotne zwiększenie ekspozycji) obserwuje się u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁰

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Stężenia reboksetyny w surowicy zmniejszają się zgodnie z modelem kinetyki pierwszego rzędu (wykładniczo), a okres półtrwania leku wynosi około 13 godzin. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty stosunkowo szybko – w ciągu 5 dni od rozpoczęcia terapii. Po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek w zakresie zalecanych klinicznie wykazano liniową farmakokinetykę reboksetyny, co oznacza proporcjonalną zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi.¹¹

Interakcje na poziomie metabolizmu

Badania in vitro wykazały, że reboksetyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W kontekście potencjalnych interakcji lekowych istotne są następujące właściwości reboksetyny:¹²

Pomimo wykazywanego w badaniach in vitro hamowania izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4, powinowactwo reboksetyny do tych układów enzymatycznych jest małe. W badaniach in vivo nie zaobserwowano istotnego wpływu na metabolizm leków przekształcanych przez te układy enzymatyczne.¹³

Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania reboksetyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zwiększenia stężenia reboksetyny w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.¹⁴