Właściwości farmakodynamiczne klindamycyny

Klindamycyna to antybiotyk należący do grupy linkozamidów (kod ATC: J01FF01), charakteryzujący się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, szczególnie skuteczny wobec bakterii Gram-dodatnich oraz beztlenowych. ¹

Mechanizm działania

Fosforan klindamycyny, obecny w preparacie Clindamycin hameln, sam w sobie nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej w warunkach in vitro. Jednak po podaniu do organizmu ulega szybkiej hydrolizie do farmakologicznie czynnej klindamycyny. Mechanizm działania klindamycyny polega na wiązaniu się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, podobnie jak to ma miejsce w przypadku antybiotyków makrolidowych (np. erytromycyny). Prowadzi to do zahamowania syntezy białek bakteryjnych. Działanie klindamycyny ma charakter głównie bakteriostatyczny, choć w wysokich stężeniach wobec wrażliwych szczepów może wykazywać powolne działanie bakteriobójcze. ²

Skuteczność przeciwbakteryjna klindamycyny koreluje z parametrem farmakodynamicznym opisującym stosunek pola powierzchni pod krzywą stężenia niezwiązanego antybiotyku do wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu (fAUC/MIC). ³

Mechanizmy oporności na klindamycynę

Oporność bakterii na działanie klindamycyny może rozwijać się w wyniku różnych mechanizmów. Najważniejszy z nich obserwuje się u gronkowców i paciorkowców, gdzie dochodzi do zwiększonego stopnia wiązania grup metylowych z podjednostką 23S rRNA, co określane jest jako oporność naturalna typu MLSB. Skutkuje to znacznym zmniejszeniem powinowactwa klindamycyny do rybosomu bakteryjnego. ⁴

Istotną kwestią kliniczną jest fakt, że większość szczepów gronkowca złocistego opornych na metycylinę (MRSA) wykazuje oporność naturalną typu MLSB, co oznacza również oporność na klindamycynę. Nawet jeśli badania in vitro sugerują wrażliwość takich szczepów na klindamycynę, nie należy jej stosować w leczeniu zakażeń wywołanych przez gronkowce oporne na makrolidy, ponieważ może to prowadzić do selekcji szczepów o oporności naturalnej typu MLSB. ⁵

Szczepy bakteryjne wykazujące oporność naturalną typu MLSB charakteryzują się całkowitą opornością krzyżową na klindamycynę, linkomycynę oraz antybiotyki makrolidowe (takie jak azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, roksytromycyna, spiramycyna), a także na streptograminy B. ⁶

Wartości graniczne MIC

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla klindamycyny, pozwalające na klasyfikację bakterii jako wrażliwe lub oporne: ⁷

Indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę może zostać wykryty w teście badającym antagonizm między klindamycyną a antybiotykiem z grupy makrolidów. W przypadku braku antagonizmu, szczep należy raportować jako wrażliwy. Natomiast gdy stwierdza się antagonizm, szczep powinien być raportowany jako oporny z dodatkowym komentarzem: „Klindamycyna może być stosowana w krótkotrwałym leczeniu lżejszych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, ponieważ w trakcie takiego leczenia jest małe prawdopodobieństwo rozwoju oporności konstytutywnej.” ⁸

Kliniczne znaczenie indukcyjnego mechanizmu oporności na klindamycynę w leczeniu skojarzonym ciężkich zakażeń wywoływanych przez Streptococcus pyogenes nie jest w pełni poznane. W przypadku bakterii z rodzaju Corynebacteria również może wystąpić indukcyjny mechanizm oporności na klindamycynę, wykrywany przez antagonizm z makrolidami, jednak jego znaczenie kliniczne pozostaje nieznane i brak jest obecnie zaleceń dotyczących przeprowadzania badań w tym kierunku. ⁹

Częstotliwość występowania oporności bakteryjnej

Występowanie oporności nabytej wśród różnych gatunków bakterii wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne oraz zmienność czasową. Podczas leczenia ciężkich zakażeń niezwykle istotne jest korzystanie z lokalnych danych epidemiologicznych dotyczących oporności. W przypadkach wątpliwych, szczególnie w ciężkich zakażeniach lub braku skuteczności terapii, zaleca się konsultację ze specjalistą oraz weryfikację diagnozy mikrobiologicznej wraz z badaniem wrażliwości drobnoustroju na klindamycynę. ¹⁰

Poniżej przedstawiono dane dotyczące częstości występowania oporności nabytej w Europie, oparte na niemieckich projektach i badaniach nadzoru nad opornością z ostatnich 5 lat (według danych Z.A.R.S. ze stycznia 2017). ¹¹

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej klindamycyny

Klindamycyna wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów. Na podstawie danych epidemiologicznych można wyróżnić trzy główne kategorie wrażliwości bakterii: ¹²

Gatunki zwykle wrażliwe na klindamycynę

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie:

• Actinomyces israelii
• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus spp. z grupy viridans

¹³

Drobnoustroje beztlenowe:

• Bacteroides spp. (z wyjątkiem B. fragilis)
• Clostridium perfringens
• Fusobacterium spp.
• Peptoniphilus spp.
• Peptostreptococcus spp.
• Prevotella spp.
• Propionibacterium spp.
• Veillonella spp.

¹⁴

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis
• Chlamydophila pneumoniae
• Gardnerella vaginalis
• Mycoplasma hominis

¹⁵

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę)
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Streptococcus agalactiae

¹⁶

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne:

• Moraxella catarrhalis

¹⁷

Drobnoustroje beztlenowe:

• Bacteroides fragilis

¹⁸

Gatunki z wrodzoną odpornością na klindamycynę

Drobnoustroje tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes

¹⁹

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella spp.
• Pseudomonas aeruginosa

²⁰

Drobnoustroje beztlenowe i inne:

• Clostridium difficile
• Mycoplasma pneumoniae
• Ureaplasma urealyticum

²¹

Należy zaznaczyć, że dla niektórych z wymienionych drobnoustrojów brak jest uaktualnionych danych w momencie publikacji tabel. W takich przypadkach pierwotne publikacje, artykuły dotyczące standardów naukowych i wytyczne terapeutyczne zakładają wrażliwość patogenu. Dodatkowo, większość gatunków naturalnie wrażliwych może wykazywać umiarkowaną oporność, a w niektórych regionach geograficznych dla wybranych patogenów stwierdza się odsetek szczepów opornych przekraczający 50%. Warto także podkreślić, że łączna nazwa Streptococcus spp. grupa viridans obejmuje heterogenną grupę paciorkowców, gdzie odsetek szczepów opornych może być różny w zależności od konkretnego gatunku. ²²