Stwardnienie zanikowe boczne
Zapobieganie i profilaktyka
Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to neurodegeneracyjna choroba o śmiertelnym przebiegu, charakteryzująca się postępującą utratą neuronów ruchowych. Ryzyko zachorowania do 85. roku życia wynosi 1:263 u mężczyzn i 1:417 u kobiet. Dotychczasowe terapie nie spowalniają skutecznie progresji choroby, co może wynikać z późnego wdrażania leczenia. Wczesna interwencja, zwłaszcza u bezobjawowych nosicieli mutacji genów takich jak SOD1, jest obecnie badana, m.in. w próbie klinicznej z zastosowaniem tofersenu – antysensownego oligonukleotydu. Biomarkery, zwłaszcza łańcuch lekki neurofilamentów (NfL), umożliwiają monitorowanie ryzyka fenowkonwersji i wczesne rozpoczęcie terapii. Identyfikacja grup podwyższonego ryzyka, w tym krewnych osób z ALS lub FTD, oraz rozwój testów genetycznych i poradnictwa genetycznego są kluczowe dla strategii zapobiegania chorobie.
Definicja i znaczenie profilaktyki w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS)
Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to śmiertelna choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się postępującą utratą neuronów ruchowych. Szacuje się, że ryzyko zachorowania na ALS w ciągu życia wynosi 1:263 dla mężczyzn i 1:417 dla kobiet do 85. roku życia, co wskazuje, że choroba ta nie jest tak rzadka, jak powszechnie uważano.12 Dotychczasowe wysiłki terapeutyczne nie przyniosły znaczących rezultatów w spowalnianiu progresji choroby lub wydłużaniu życia pacjentów, co może częściowo wynikać z faktu, że leczenie jest zazwyczaj wdrażane w późnym stadium procesu chorobowego, gdy uszkodzenia są już zbyt zaawansowane.1
Coraz więcej dowodów wskazuje, że wcześniejsze leczenie może przynieść lepsze wyniki, co skłania do przemyślenia potencjalnych podejść do leczenia ALS, z naciskiem na proaktywną strategię zapobiegania chorobie.2 Osiągnięcie ambitnego celu, jakim jest zapobieganie ALS, wymaga obszernej wiedzy, w tym zrozumienia przyczyn i czynników ryzyka, zidentyfikowania okna możliwości do badania osób zagrożonych chorobą, metod przewidywania, kiedy pojawią się kliniczne manifestacje ALS, oraz opracowania strategii interwencji poprzez łagodzenie ryzyka lub leczenie podstawowej biologii choroby przed wystąpieniem objawów klinicznych.12
Obecny stan wiedzy na temat zapobiegania ALS
Obecnie nie istnieje udowodniona metoda zapobiegania ALS.34 Badania trwają, aby dowiedzieć się więcej o przyczynach i czynnikach ryzyka w celu opracowania metod profilaktycznych w przyszłości. Chociaż ogólnie przyjmuje się, że tło genetyczne, kumulatywna ekspozycja środowiskowa i starzenie się łączą się, powodując ALS, mniej wiadomo o niegenetycznych czynnikach przyczyniających się do rozwoju choroby.56
Jednak kilka innowacyjnych strategii przyniosło pewne wyniki, w tym zakrojone na szeroką skalę badania genetyczne, badania randomizacji mendlowskiej, analizy epidemiologiczne i badania epigenetyczne.5 Pomimo wyzwań możliwe jest zidentyfikowanie populacji o większym ryzyku ALS niż populacja ogólna, chociaż o znacznie niższym ryzyku niż populacje posiadające wysoce penetrujące warianty genów powodujących ALS.57 Rozpoznanie takich grup ryzyka stwarza szanse na pracę nad zapobieganiem chorobie.
Pierwsze próby kliniczne w zakresie profilaktyki ALS
Znaczny postęp osiągnięto już w małej podgrupie populacji, która ma znacznie podwyższone genetyczne ryzyko ALS z powodu posiadania wysoce penetrujących mutacji genów powodujących ALS. Gdy przyczyna choroby jest znana, na przykład przyczyna genetyczna, możliwe jest zidentyfikowanie i badanie bezobjawowych nosicieli mutacji genowych.2 Ponadto zidentyfikowano biomarkery, szczególnie łańcuch lekki neurofilamentów (NfL), które przewidują ryzyko natychmiastowej fenowkonwersji, a eksperymentalne terapie ukierunkowane na podstawową przyczynę choroby zaczęły się pojawiać.2
Zbieg tych czynników ułatwił uruchomienie pierwszej w historii próby zapobiegania ALS (NCT04856982) z zastosowaniem terapii genetycznej, tofersenu, u nosicieli wysoce penetrujących mutacji SOD1, które są związane z szybko postępującym ALS.68 W tym badaniu poziomy NfL są monitorowane co miesiąc, a kwalifikujący się bezobjawowi uczestnicy są losowo przydzielani do otrzymywania tofersenu (antysensowny oligonukleotyd SOD1) lub placebo, gdy poziomy NfL wzrosną powyżej określonego progu. Celem próby jest opóźnienie, a być może nawet zapobieżenie, pojawieniu się klinicznie manifestującego się ALS.6
Identyfikacja grup podwyższonego ryzyka rozwoju ALS
Odpowiednia strategia zapobiegania dla grup wyższego ryzyka będzie się różnić w zależności od wielu czynników obejmujących wielkość populacji, roczne ryzyko choroby, aktualną bazę wiedzy i wykonalność odpowiedniego podejścia badawczego.97 Poniżej przedstawiono potencjalne grupy, które mogłyby być priorytetem dla dalszych badań profilaktycznych:
Biologiczni krewni osób z ALS
Biologiczni krewni osób z ALS bez znanej historii rodzinnej ALS mają ośmiokrotnie zwiększone ryzyko rozwoju choroby w porównaniu do populacji ogólnej.7 Jest to nadal małe ryzyko w wartościach bezwzględnych, ale odzwierciedla wspólne czynniki ryzyka. Biologiczni krewni osób z FTD (otępienie czołowo-skroniowe) lub innymi chorobami neurologicznymi i psychiatrycznymi (np. schizofrenią) mogą również być narażeni na podwyższone ryzyko ALS.7
Mogą istnieć możliwości badania tych populacji w celu lepszego zrozumienia czynników pośredniczących w zwiększonym ryzyku ALS. Jednak należy pamiętać, że nawet ośmiokrotne zwiększenie ryzyka przekłada się jedynie na wskaźnik zapadalności wynoszący 16 na 100 000 osobolat obserwacji, co jest nadal bardzo niskie.7
Osoby z genetyczną predyspozycją
Identyfikacja i badanie bezobjawowych nosicieli mutacji genetycznych oferuje kluczową możliwość uzyskania nowych informacji na temat tego, jak, kiedy i dlaczego rozwija się ALS.10 Wczesne testy genetyczne mogą pomóc w przedobjawowej identyfikacji osób zagrożonych, potencjalnie umożliwiając interwencję przed wystąpieniem objawów.11
W przypadku wystąpienia ALS w rodzinie, pojawia się pytanie, czy zdrowi członkowie rodziny (bez podejrzanych objawów) powinni zostać przebadani pod kątem znanych genów ALS. Ta decyzja powinna być dokładnie rozważona i omówiona z lekarzem specjalistą. Wykrycie mutacji genu ALS u siebie może stanowić znaczne obciążenie psychiczne, szczególnie gdy obecnie nie można zapobiec możliwemu wystąpieniu choroby.12
Osoby z ALS i zagrożeni nosiciele genów ALS powinni mieć możliwość dostępu do testów i poradnictwa genetycznego. Dostęp do testów genetycznych i poradnictwa dla osób żyjących z ALS i ich rodzin jest bardzo zróżnicowany. Testy genetyczne i poradnictwo powinny być znacznie łatwiej i bardziej konsekwentnie dostępne dla osób z ALS i ich rodzin.1314
Potencjalne strategie profilaktyczne
Chociaż obecnie nie ma skutecznej metody zapobiegania ALS, badacze pracują nad opracowaniem strategii, które mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka lub opóźnieniu progresji choroby. Niektóre obszary badań obejmują:
Interwencje żywieniowe
Dieta bogata w przeciwutleniacze i związki przeciwzapalne może odgrywać rolę w zapobieganiu ALS poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w układzie nerwowym.1516 Badania wskazują, że karotenoid (pigment występujący w roślinach) może odgrywać rolę w zapobieganiu chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak ALS, lub opóźnianiu wystąpienia objawów.17
Dieta śródziemnomorska, charakteryzująca się wysokim spożyciem owoców, warzyw, pełnych ziaren, orzechów, nasion, oliwy z oliwek i ryb, została powiązana z niższym ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych, w tym ALS.18 Bogata zawartość antyoksydantów, takich jak witaminy E i C, kwasy tłuszczowe omega-3 i związki przeciwzapalne, takie jak polifenole, wspiera zdrowie neuronów poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.18 Badania kliniczne, takie jak analizy wzorców żywieniowych w kohortach ALS, sugerują, że wyższe przestrzeganie stylu śródziemnomorskiego koreluje ze zmniejszoną zapadalnością na ALS ze względu na jego zdolność do przeciwdziałania procesom neurozapalnym i uszkodzeniom oksydacyjnym.18
Suplementy diety
Niektóre suplementy są badane pod kątem ich potencjalnej roli w profilaktyce ALS:
- Kurkumina – przyprawa otrzymywana z kłączy Curcuma longa, która należy do rodziny Zingiberaceae, może mieć korzystne działanie przeciwko neurodegeneracji ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające.19
- Kreatyna – suplement diety, który zasługuje na uwagę ze względu na swoje dobroczynne działanie. W kilku badaniach na zwierzętach wykazano, że kreatyna zapewnia ochronę przed chorobami neurodegeneracyjnymi. Dodatkowo, małe badanie wykazało, że suplementacja kreatyną poprawiła siłę mięśni u pacjentów z ALS.1920
- Koenzym Q10 (CoQ10) lub ubichinon, lipid, który jest produkowany endogennie i jest obecny w naszej diecie, pełni rolę kofaktora mitochondrialnego systemu oddechowego. Pacjenci z ALS mają wyższy odsetek utlenionego CoQ10. Podawanie CoQ10 w modelu zwierzęcym ALS wydłużyło życie.1921
- Witaminy – zwłaszcza E, A i C – uczestniczą w rozwoju układu nerwowego i mogą służyć jako czynniki prognostyczne. Niedobór witaminy B12 został powiązany z uszkodzeniem nerwów w modelach zwierzęcych. Wysokie domięśniowe dawki u pacjentów z ALS wykazały spowolnienie zaniku mięśni.1922
- Żeń-szeń – znacząco opóźnił pojawienie się objawów w modelu zwierzęcym ALS. Żeń-szeń może również chronić neurony ruchowe przed apoptozą i uszkodzeniem błony.21
- Ginkgo biloba – ma właściwości przeciwutleniające, które w modelach eksperymentalnych wykazały ochronę przed ekscytotoksycznością indukowaną glutaminianem i śmiercią neuronów spowodowaną stresem oksydacyjnym.21
- Acetylo-L-karnityna – stwierdzono, że zmniejsza degenerację nerwowo-mięśniową i wydłuża życie w modelach zwierzęcych ALS. Acetylo-L-karnityna wydaje się również wspomagać wzrost i naprawę neuronów.21
- Kwas liponowy – przeciwutleniacz wykazujący ochronę komórek przed ekscytotoksycznością indukowaną glutaminianem. W jednym badaniu podawanie kwasu liponowego poprawiło przeżycie w mysim modelu ALS.21
Inne naturalne interwencje, które mogą być pomocne dla pacjentów z ALS, to glutation i N-acetylo-cysteina (NAC), zielona herbata, pycnogenol i resweratrol.20
Modyfikacje stylu życia
Chociaż badania dotyczące modyfikacji stylu życia w kontekście zapobiegania ALS są ograniczone, zaleca się następujące podejścia:2324
- Regularne ćwiczenia: Umiarkowane ćwiczenia mogą wspierać ogólne zdrowie mięśniowe i nerwowe. Sugeruje się unikanie intensywnych ćwiczeń, aby zapobiec możliwym urazom. Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek programu ćwiczeń należy skonsultować się z lekarzem.
- Zbilansowana dieta: Dieta bogata w przeciwutleniacze może pomóc chronić komórki nerwowe przed uszkodzeniem. Włączenie pokarmów bogatych w kwasy tłuszczowe omega-3, takich jak ryby i orzechy włoskie, może być korzystne dla zdrowia nerwowego i ogólnego.
- Ograniczenie palenia: Palenie papierosów zostało powiązane ze zwiększonym ryzykiem ALS poprzez wpływ na neurony ruchowe. Ograniczenie lub rzucenie tego nawyku może zmniejszyć ryzyko rozwoju ALS lub jego progresji.
- Unikanie narażenia na toksyny: Zaleca się unikanie prac lub hobby związanych z wysokim narażeniem na metale, takie jak ołów, i minimalizowanie ekspozycji na pestycydy i inne toksyny.25
- Aktywność poznawcza: Angażowanie się w aktywności poznawcze, takie jak czytanie, układanki i sudoku, może przynieść korzyści dla zdrowia nerwowego.
Profilaktyka powikłań u pacjentów z ALS
Chociaż nie możemy obecnie zapobiec rozwojowi ALS, istnieją strategie zapobiegania powikłaniom u pacjentów, u których już zdiagnozowano tę chorobę:
Profilaktyka infekcji
Zaleca się, aby pacjenci z ALS otrzymali szczepienie przeciwko pneumokokom i coroczne szczepienie przeciwko sezonowej grypie, ponieważ mogą mieć obniżoną zdolność do radzenia sobie z wydzielinami z dróg oddechowych i zwiększone ryzyko rozwoju przewlekłych schorzeń płucnych.26 Aby zachować jakość życia (i przedłużyć życie w późniejszych stadiach ALS), konieczne staje się wprowadzenie środków zapobiegawczych w celu utrzymania oddychania.26
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) występuje częściej w przewlekłych zaburzeniach neurologicznych związanych z niepełnosprawnością fizyczną, w tym u osób z ALS.27 Rutynowa profilaktyka VTE nie jest obecnie zalecana w ALS, ale bilans korzyści i ryzyka zależy od dokładnych szacunków częstości występowania w badaniach populacyjnych.27
Ryzyko VTE w ALS jest znacznie podwyższone i można mu zapobiegać.27 Zapobieganie VTE jest możliwe poprzez profilaktykę mechaniczną (pończochy lub przerywany ucisk pneumatyczny) lub farmakologiczną.27 Jeśli przyjęto by profilaktykę farmakologiczną w ALS, aspiryna może stanowić bezpieczniejszy lek kandydujący ze względu na jej minimalny wpływ na ryzyko poważnych zdarzeń krwotocznych, takich jak krwotok mózgowy lub żołądkowo-jelitowy.27
Rutynowa praktyka w Wielkiej Brytanii nakazuje, że prawie wszyscy pacjenci hospitalizowani w wieku powyżej 65 lat, nawet bez obecności patologii, otrzymują antykoagulację w małych dawkach (zazwyczaj LMWH), aby zmniejszyć ryzyko VTE.28 Jedną z możliwych strategii mogłoby być wprowadzenie profilaktyki farmakologicznej tylko u pacjentów zależnych od wózka inwalidzkiego z niższym ryzykiem upadków.28
Utrzymanie wagi ciała
Najnowsze dowody pokazują, że utrzymanie wagi może zwiększyć przeżycie z ALS.26 Diety wysokoenergetyczne i spersonalizowane interwencje żywieniowe są podkreślane jako potencjał terapeutyczny, a trwające badania kliniczne mają na celu optymalizację bilansu energetycznego u pacjentów z ALS.29
Prospektywne badanie zbadało częstość występowania i wartość prognostyczną wagi w momencie diagnozy ALS: badanie obejmowało 2420 pacjentów, z których 67,5% zgłosiło utratę wagi przy pierwszym skierowaniu, i wykazało, że utrata wagi była predyktorem przeżycia, z 23% zwiększonym ryzykiem śmierci dla każdego 10% wzrostu utraty wagi w stosunku do masy ciała.18
Zapewnienie i utrzymanie odpowiedniego stanu odżywienia od początkowych etapów choroby jest niezbędne, aby zwiększyć jakość życia pacjentów z ALS, przedłużyć ich przeżycie i zapobiec wystąpieniu stanów medycznych związanych z niedożywieniem, głównie niedoboru białka.29
Nowe kierunki badań w profilaktyce ALS
Kilka obiecujących obszarów badań może w przyszłości przyczynić się do opracowania skutecznych strategii zapobiegania ALS:
Biomarkery wczesnego wykrywania
Biomarkery są kluczowe dla wcześniejszej diagnozy ALS, potencjalnie przed pojawieniem się objawów, umożliwiając możliwe interwencje i poprawę jakości życia.30 Ponadto zwalidowane biomarkery pomogą monitorować progresję choroby i reakcję pacjentów na leczenie, poprawią projekt badań klinicznych i potencjalnie doprowadzą do bardziej skutecznych, spersonalizowanych terapii lekowych.30
Terapia genowa
Terapia genowa ma znaczny potencjał w zapobieganiu ALS poprzez ukierunkowanie na genetyczne przyczyny choroby.31 Najbardziej oczywisty rodzaj interwencji zapobiegawczej dla rodzinnego ALS polegałby na opóźnieniu lub zapobieżeniu ekspresji genu choroby, a niektóre prace zostały wykonane w tym kierunku.13
Badanie czynników ochronnych
Identyfikacja i badanie osób o zmniejszonym ryzyku ALS może dostarczyć informacji na temat czynników, które chronią przed ALS.932 W zakresie, w jakim określenie tych czynników wyjaśnia biologię lub mechanizm ich ochronnego działania, mogą one mieć implikacje dla wysiłków profilaktycznych.932
Na przykład, ocena stosowania leków na receptę w administracyjnych roszczeniach zdrowotnych od beneficjentów Medicare w USA zidentyfikowała 10 leków znacząco związanych z niższym ryzykiem ALS, w tym leki na nadciśnienie, cukrzycę i choroby sercowo-naczyniowe. Dodatkowo, tamoksyfen był związany z niższym ryzykiem ALS, a testosteron z wyższym ryzykiem u kobiet.32 Reprodukcja tych wyników i uzyskanie wglądu w związki przyczynowe między stosowaniem leków a ryzykiem ALS będą kluczowe dla agendy profilaktycznej.
Inhibitory fosfatazy białkowej 1 (PP1)
W badaniu odkryto, że Dynamin-related protein 1 (Drp1) był defosforylowany w kilku modelach ALS, w tym z mutacjami SOD1 i TDP-43, a defosforylacja była mediowana przez patologiczną indukcję aktywności fosfatazy białkowej 1 (PP1) w tych modelach.33 Tłumienie kaskady PP1-Drp1 skutecznie zapobiegało objawom związanym z ALS, w tym fragmentacji mitochondriów, upośledzeniu kompleksu I mitochondrialnego, degeneracji aksonalnej i śmierci komórek, w modelach hodowli pierwotnych neuronów, ludzkich neuronach ruchowych pochodzących z iPSC i modelach zebrafish in vivo.33
Blokada PP1 przez jeden z dwóch selektywnych inhibitorów, kantarydyny lub inhibitora-2 (I-2), promowała fosforylację Drp1 S616 w sposób zależny od dawki.34 Obserwacje te sugerują, że aktywacja PP1 jest odpowiedzialna za defosforylację Drp1 związaną z patologią ALS. Co ważne, blokada PP1 zapobiegała degeneracji aksonalnej i przywracała aktywność kompleksu I mitochondriów w modelu ALS, wyniki, które nie zostały osiągnięte przez inhibicję Drp1 w tym modelu. Dlatego inhibicja nadmiernej aktywności PP1 może promować przeżycie neuronów ruchowych poprzez poprawę funkcji mitochondriów.34
Wnioski i przyszłe perspektywy
Ze względu na ograniczoną zdolność centralnego układu nerwowego do naprawy, wczesne leczenie ALS jest preferowane, zanim dojdzie do znacznej utraty neuronów.932 Zapobieganie ALS prowadzi tę ideę do jej logicznej konkluzji, poprzez zatrzymanie utraty neuronów zanim się ona ujawni.932
Pomimo wielu wyzwań w osiągnięciu tego celu, opracowanie odpowiednich badań i kohort przyspieszy postęp, sprawiając, że zapobieganie ALS, przynajmniej u niektórych osób, stanie się osiągalne w przyszłości.932 Ostatecznym celem jest opracowanie interwencji, które mogą zapobiec ALS u ludzi. Sukcesy w zapobieganiu ALS wymagają, aby społeczność ALS rozwiązała zarówno wyzwania naukowe, jak i organizacyjne.32
Istnieje pilna potrzeba zidentyfikowania środowiskowych czynników ryzyka ALS i zrozumienia, jak wchodzą one w interakcje z genotypem i starzeniem się. Będzie to wymagało opracowania lepszych narzędzi do ilościowego określania ekspozycji środowiskowych, które prawie na pewno różnią się i kumulują w czasie, wraz z rejestrami osób z ALS zawierającymi szczegółowe dane z historii klinicznej i osobistej oraz skrupulatnie przechowywanymi próbkami biologicznymi.35
Będzie to również wymagało zdefiniowania krytycznych okresów, kiedy takie ekspozycje najbardziej wpływają na ryzyko choroby. Co ważne, rozpoznajemy wyzwania związane z przekładaniem zidentyfikowanych środowiskowych czynników ryzyka ALS na możliwe do zrealizowania strategie profilaktyczne.35 W przeciwieństwie do interwencji farmaceutycznych, gdzie ścieżka od odkrycia do interwencji zapobiegawczej jest jasna, poziom dowodów wymaganych do zalecenia zmian behawioralnych, na przykład w diecie lub aktywności fizycznej, lub szerszych zmian w środowisku, jest niejasny.35
Kompleksowy program badawczy w celu pełnego określenia ekspozomu ALS i innych czynników ryzyka mógłby otworzyć drogę do zapobiegania ALS poprzez usuwanie lub łagodzenie ekspozycji.36 Dlatego partnerzy finansujący badania powinni współpracować z twórcami leków i społecznością ALS w celu rozwoju badań skoncentrowanych na populacjach zagrożonych rozwojem ALS, w tym zagrożonych nosicielach genetycznych.36
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.