Właściwości farmakokinetyczne
Benzerazyd

Właściwości farmakokinetyczne benzerazydu

Benzerazyd jest inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona w skojarzeniu z lewodopą. Produkt leczniczy Madopar zawiera benzerazyd (w postaci chlorowodorku) i lewodopę w stosunku 1:4. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne benzerazydu z uwzględnieniem jego interakcji z lewodopą.¹

Wchłanianie i dystrybucja

W przeciwieństwie do lewodopy, benzerazyd w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg. Jego dystrybucja w organizmie jest specyficzna, gdyż gromadzi się on przede wszystkim w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie.²

Brak przenikania benzerazydu przez barierę krew-mózg jest kluczową właściwością farmakokinetyczną tej substancji, zapewniającą selektywne hamowanie dekarboksylazy lewodopy w tkankach obwodowych, bez blokowania tego enzymu w ośrodkowym układzie nerwowym. Dzięki temu możliwe jest zwiększenie stężenia lewodopy docierającej do mózgu przy jednoczesnym zmniejszeniu jej metabolizmu obwodowego.³

Metabolizm benzerazydu

Benzerazyd podlega procesom metabolicznym głównie w błonie śluzowej jelit i w wątrobie. Podstawowym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja, prowadząca do powstania trihydroksybenzylohydrazyny. Ten metabolit ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ jest silnym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, co wzmacnia działanie terapeutyczne benzerazydu.⁴

Eliminacja

Benzerazyd jest niemal całkowicie wydalany z organizmu w postaci metabolitów. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem, które stanowi 64% całkowitej eliminacji substancji i jej metabolitów. Mniejsza część – 24% – jest wydalana z kałem.⁵

Wpływ na farmakokinetykę lewodopy

Jednoczesne podawanie benzerazydu z lewodopą znacząco modyfikuje farmakokinetykę tej drugiej substancji. Hamowanie dekarboksylacji obwodowej lewodopy przez benzerazyd powoduje:⁶

• Zwiększenie stężenia lewodopy w osoczu
• Zwiększenie stężenia 3-O-metylodopy w osoczu
• Zmniejszenie stężenia katecholamin (dopamina, noradrenalina) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia kwasów fenylokarboksylowych (kwas homowanilinowy, kwas dihydroksyfenylooctowy) w osoczu

⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Benzerazyd, podobnie jak lewodopa, podlega w znacznym stopniu procesom metabolicznym, a tylko niewielka część substancji jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Z tego powodu nie jest konieczne zmniejszenie dawek preparatu Madopar (zawierającego benzerazyd) u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.⁸

Warto podkreślić, że preparat Madopar, zawierający benzerazyd, jest dobrze tolerowany przez pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie.⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki benzerazydu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę, że wątroba jest jednym z głównych miejsc metabolizmu benzerazydu, można przypuszczać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mogą występować zmiany w jego metabolizmie.¹⁰

Pacjenci pediatryczni

Produkt leczniczy Madopar, zawierający benzerazyd w połączeniu z lewodopą, jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały, że wiek może mieć wpływ na farmakokinetykę lewodopy. U pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) okres półtrwania w fazie eliminacji oraz wartość AUC lewodopy są o około 25% większe niż u pacjentów młodszych (34-64 lata). Jednakże ten statystycznie istotny wpływ wieku nie ma znaczenia klinicznego i ma niewielkie znaczenie przy doborze schematu dawkowania benzerazydu i lewodopy, niezależnie od wskazań.¹²

Wpływ postaci farmaceutycznej na farmakokinetykę

Farmakokinetyka benzerazydu i lewodopy może różnić się w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej produktu Madopar, co należy uwzględnić przy doborze odpowiedniej formy leku dla konkretnego pacjenta:¹³

Postacie o standardowym uwalnianiu

W przypadku postaci o standardowym uwalnianiu (tabletki, kapsułki standardowe) maksymalne stężenie lewodopy w osoczu uzyskuje się w ciągu około jednej godziny od przyjęcia leku. Wszystkie postacie farmaceutyczne produktu leczniczego Madopar o natychmiastowym uwalnianiu wykazują biorównoważność.¹⁴

Jednoczesne spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę postaci o standardowym uwalnianiu, zmniejszając szybkość i stopień wchłaniania lewodopy. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o 30% mniejsze i występuje później, gdy produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek lub kapsułek zostanie przyjęty po standardowym posiłku. Stopień wchłaniania lewodopy zmniejsza się o 15%.¹⁵

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

Farmakokinetyka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u osób zdrowych i u pacjentów z chorobą Parkinsona jest bardzo podobna do farmakokinetyki postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, jednak z tendencją do wcześniejszego osiągania maksymalnych stężeń. Istotną zaletą tej postaci jest mniejsza zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów wchłaniania, gdy lek jest przyjmowany w postaci zawiesiny.¹⁶

Postaci o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy Madopar HBS (System Hydrodynamicznie Zrównoważony) charakteryzuje się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi w porównaniu do postaci o standardowym uwalnianiu. Substancje czynne, w tym benzerazyd, są powoli uwalniane w żołądku. Maksymalne stężenia lewodopy w osoczu uzyskuje się po około 3 godzinach od przyjęcia leku i są one mniejsze o 20-30% niż w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu.¹⁷

Czas, w którym stężenie leku w surowicy jest wyższe lub równe połowie wartości maksymalnego stężenia (określany jako „half-value duration”), jest dłuższy dla postaci o przedłużonym uwalnianiu niż dla postaci o standardowym uwalnianiu, co świadczy o wyraźnych właściwościach kontrolowanego uwalniania.¹⁸

Dostępność biologiczna kapsułek Madopar HBS wynosi około 50-70% dostępności biologicznej zwykłych kapsułek i tabletek. W przeciwieństwie do postaci o standardowym uwalnianiu, spożywany pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną kapsułek Madopar HBS. Jeżeli produkt leczniczy Madopar HBS przyjmowany jest po posiłkach, pokarm wpływa jedynie na czas wystąpienia maksymalnego stężenia lewodopy w osoczu, które pojawia się później (5 godzin po posiłku).¹⁹

Zestawienie dostępnych postaci leku zawierających benzerazyd

Produkt leczniczy Madopar zawierający benzerazyd w połączeniu z lewodopą jest dostępny w różnych postaciach i dawkach:²⁰

²¹