Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Perazyna jest substancją aktywną leku Pernazinum, której właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane w modelach eksperymentalnych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania. Parametry farmakokinetyczne wyznaczono zarówno po pojedynczym podaniu dawek 100 mg i 500 mg, jak i po wielokrotnym podawaniu tych samych dawek. ¹

W przypadku dawki jednorazowej 100 mg obserwowano znaczne międzyosobnicze różnice w stężeniach leku, sięgające nawet 10-krotności dla wartości maksymalnych stężeń w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg stężenie perazyny w osoczu obniża się w ciągu 24 godzin do poziomu poniżej granicy wykrywalności stosowanych metod analitycznych. ²

W warunkach terapii wielodawkowej, przy podawaniu 500 mg leku przez okres kilkunastu dni, stan stacjonarny stężenia perazyny w surowicy krwi osiągany jest po 7-8 dniach leczenia. W przypadku aktywnego metabolitu – demetyloperazyny – stan równowagi stężeń we krwi ustala się później, bo dopiero po 14 dniach stosowania leku. Istotne klinicznie jest to, że terapeutyczne stężenia perazyny w stanie stacjonarnym mieszczą się w zakresie od 100 do 230 ng/ml. ³

Procesy farmakokinetyczne perazyny

Wchłanianie perazyny

Po podaniu doustnym perazyna ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku we krwi jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu dawki 100 mg. ⁴

Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że biodostępność perazyny może ulegać zmniejszeniu przy jednoczesnym spożywaniu określonych płynów. Wchłanianie substancji ulega zmniejszeniu, gdy pacjent przyjmuje lek z mlekiem, kawą, herbatą lub sokami owocowymi. Jest to spowodowane słabą rozpuszczalnością perazyny w tych napojach. ⁵

Dystrybucja perazyny

Perazyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Od 94% do 97% dawki leku wiąże się z białkami krwi, głównie z α1-glikoproteiną, albuminą i lipoproteinami. Co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii, frakcja perazyny związana z białkiem pozostaje stała nawet przy 10-krotnym przekroczeniu stężenia terapeutycznego. ⁶

Objętość dystrybucji perazyny jest bardzo duża i wynosi od 20 do 30 L/kg, co świadczy o istotnym gromadzeniu się leku w tkankach. Wynika to z wysokiej lipofilności cząsteczki, która umożliwia przenikanie perazyny przez istotne bariery biologiczne w organizmie: barierę krew-mózg (co ma znaczenie dla działania terapeutycznego), barierę łożyskową oraz do mleka matki karmiącej (co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania w ciąży i podczas laktacji). ⁷

Metabolizm perazyny

Perazyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Metabolizm tej substancji prowadzi do powstawania kilku głównych metabolitów, do których należą: ⁸

• N-tlenek perazyny – powstający w wyniku N-oksydacji
• Sulfotlenek perazyny – produkt S-oksydacji
• Demetyloperazyna – powstająca w procesie N-demetylacji
• 3-hydroksyperazyna – produkt hydroksylacji

Metabolity te ulegają następnie dalszym przemianom, łącząc się z kwasem glukuronowym w procesie sprzęgania (koniugacji). Istotną informacją z punktu widzenia działania terapeutycznego jest fakt, że w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano aktywności farmakologicznej żadnego z tych metabolitów. ⁹

Wydalanie perazyny

Perazyna i jej metabolity podlegają złożonym procesom wydalania z organizmu. Substancja czynna oraz jej metabolity są wydzielane z mlekiem matki, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących piersią. ¹⁰

Eliminacja perazyny z organizmu odbywa się dwoma głównymi drogami:

• Około 50% leku, głównie w postaci metabolitów, jest wydalane z moczem. ¹¹
• Pozostałe 50% metabolitów perazyny jest wydalane z kałem. ¹²

Odsetek metabolitów wydalanych z żółcią zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu leczenia. ¹³

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki perazyny jest długotrwała obecność niektórych metabolitów w organizmie. Metabolit 3-(fenotiazyno-10)-propyloamina może być wykrywany w moczu pacjenta nawet po tygodniach lub miesiącach od zakończenia terapii. Obserwuje się również, że stężenie metabolitu demetyloperazyny w osoczu zmniejsza się wolniej niż stężenie macierzystego związku. ¹⁴

Biologiczny okres półtrwania

Biologiczny okres półtrwania perazyny, wyznaczony na podstawie badań po podaniu pojedynczej dawki leku, wynosi od 8 do 16 godzin. Ta stosunkowo długa wartość t0,5 ma znaczenie praktyczne dla ustalania schematu dawkowania leku. ¹⁵