Właściwości farmakodynamiczne bisoprololu

Bisoprolol należy do grupy farmakoterapeutycznej wybiórczych beta-adrenolityków (kod ATC: C07AB07). Charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptorów beta1-adrenergicznych, bez wewnętrznego działania agonistycznego oraz bez znaczącego działania stabilizującego błony komórkowe. Ważną cechą tego leku jest jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2 uczestniczących w regulacji metabolizmu. Dzięki tym właściwościom bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór oskrzelowy ani na efekty metaboliczne zależne od receptorów beta2. Wybiórczość bisoprololu względem receptorów beta1-adrenergicznych znacznie wykracza poza zakres terapeutyczny.¹

Należy podkreślić, że bisoprolol nie wykazuje wyraźnego ujemnego działania inotropowego, co jest istotną cechą z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii.²

Kinetyka efektu terapeutycznego

Po podaniu doustnym bisoprolol osiąga maksimum działania po 3-4 godzinach. Ze względu na długi okres półtrwania w surowicy wynoszący 10-12 godzin, efekt terapeutyczny utrzymuje się przez ponad 24 godziny, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy bisoprololu jest zazwyczaj osiągany po 2 tygodniach regularnego stosowania leku.³

Mechanizm działania w chorobie wieńcowej

W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą wieńcową bez współistniejącej przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol wywiera następujące działania hemodynamiczne:⁴

• Zmniejszenie częstości skurczów serca
• Redukcja objętości wyrzutowej serca
• Zmniejszenie pojemności minutowej
• Obniżenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy

Podczas długotrwałego stosowania bisoprololu początkowo podwyższony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków, w tym bisoprololu, wiąże się między innymi z hamowaniem aktywności reninowej osocza.⁵

Kluczowy mechanizm działania bisoprololu w chorobie niedokrwiennej serca polega na hamowaniu odpowiedzi na pobudzenie układu współczulnego poprzez blokowanie receptorów beta-adrenergicznych. Efektem tego jest zwolnienie czynności serca i zmniejszenie jego kurczliwości, co prowadzi do redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – korzystny efekt w dławicy piersiowej w przebiegu choroby wieńcowej.⁶

Skuteczność kliniczna w badaniach

Badanie CIBIS II

Badanie CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) było znaczącym badaniem klinicznym, które objęło łącznie 2647 pacjentów z niewydolnością serca. Struktura badanej populacji przedstawiała się następująco:<sup data-drug="Concor Cor 1,25" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania CIBIS II włączono ogółem 2647 pacjentów. 83% pacjentów (n=2202) miało niewydolność serca klasy III wg NYHA, a 17% (n=445) klasy IV wg NYHA. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową niewydolność serca (frakcja wyrzutowa określona w echokardiografii 7

• 83% pacjentów (n=2202) z niewydolnością serca klasy III według klasyfikacji NYHA
• 17% pacjentów (n=445) z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji NYHA
• Wszyscy pacjenci mieli stabilną, objawową niewydolność serca z frakcją wyrzutową < 35% określoną w badaniu echokardiograficznym

Wyniki badania CIBIS II wykazały istotne korzyści kliniczne ze stosowania bisoprololu:⁸

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (bezwzględne zmniejszenie o 5,5%, względne zmniejszenie o 34%)
• Redukcja liczby nagłych zgonów o 44% (z 6,3% do 3,6%)
• Zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 36% (z 17,6% do 12%)

Dodatkowo, wykazano istotną poprawę stanu klinicznego pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA. W fazie włączania bisoprololu i zwiększania dawki odsetek hospitalizacji wynosił:⁹

• 0,53% z powodu bradykardii w grupie bisoprololu vs 0% w grupie placebo
• 0,23% z powodu niedociśnienia w grupie bisoprololu vs 0,3% w grupie placebo
• 4,97% z powodu ostrej dekompensacji niewydolności serca w grupie bisoprololu vs 6,74% w grupie placebo

Powyższe dane wskazują, że częstość hospitalizacji w grupie pacjentów przyjmujących bisoprolol nie była większa niż w grupie placebo, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku.¹⁰

Badanie CIBIS III

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z przewlekłą niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%. Kryterium włączenia było także to, że pacjenci nie byli wcześniej leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami ani antagonistami receptora angiotensyny.¹¹

Protokół badania porównywał dwie strategie leczenia:¹²

• Grupa 1 (n=505): 6-miesięczna monoterapia bisoprololem (dawka docelowa 10 mg raz na dobę), a następnie dodanie enalaprilu (dawka docelowa 10 mg dwa razy na dobę) przez kolejne 6-24 miesięcy
• Grupa 2 (n=505): Odwrotna kolejność – rozpoczęcie od monoterapii enalaprylem, a następnie dodanie bisoprololu

Badanie prowadzono w warunkach ślepej próby, a pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt obejmujący śmiertelność całkowitą lub liczbę hospitalizacji. Analizowano również każdy z tych elementów oddzielnie.¹³

Wyniki badania CIBIS III wykazały podobną skuteczność obu strategii leczenia:¹⁴

• Główny złożony punkt końcowy wystąpił u 178 pacjentów (35,2%) w grupie rozpoczynającej od bisoprololu w porównaniu z 186 pacjentami (36,8%) w grupie rozpoczynającej od enalaprilu
• W grupie leczonej najpierw bisoprololem zmarło 65 pacjentów, w porównaniu z 73 pacjentami w grupie leczonej najpierw enalaprylem (różnica nieistotna statystycznie, p=0,44)
• Hospitalizowano 151 pacjentów w grupie bisoprololu i 157 pacjentów w grupie enalaprilu (p=0,66)
• Liczba poważnych oraz suma wszystkich zdarzeń niepożądanych była zbliżona w obu grupach

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w analizie danych z pierwszego roku badania:¹⁵

• Zaobserwowano nieznamienny trend zmniejszenia śmiertelności ogólnej o 31% we wstępnej monoterapii bisoprololem w porównaniu ze wstępną monoterapią enalaprylem
• Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nagłego zgonu o 46% (p=0,049) w ciągu pierwszego roku w grupie leczonej najpierw bisoprololem

Podsumowując wyniki badania CIBIS III: na zakończenie badania obie strategie rozpoczynania leczenia przewlekłej niewydolności serca miały podobny odsetek występowania złożonego punktu końcowego w postaci zgonu i hospitalizacji. Jednak trend w kierunku dłuższego okresu przeżywalności, zwłaszcza poprzez zmniejszenie liczby nagłych zgonów, był obserwowany w grupie leczonej najpierw bisoprololem. Wyniki badania wskazują jednoznacznie, że rozpoczynanie leczenia przewlekłej niewydolności serca bisoprololem jest równie skuteczne i bezpieczne jak enalaprylem.¹⁶

NS – różnica nieistotna statystycznie