Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Axaltra 10 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyficznych różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym dawki 10 mg w postaci tabletki wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem. Istotną cechą farmakokinetyki rywaroksabanu w dawce 10 mg jest brak wpływu pokarmu na parametry AUC i Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Liniowa farmakokinetyka i czynniki wpływające na wchłanianie

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Efekt ten jest wyraźniejszy na czczo niż po posiłku.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności międzyosobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy obserwowano wysoką zmienność ekspozycji (70%).⁴

Zależność wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest silnie zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i Cmax o odpowiednio 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniał się w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu klinicznie istotne jest unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na substancję czynną.⁵

Alternatywne formy podania

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu pozostaje porównywalna, gdy lek podawany jest w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z podaniem całej tabletki. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne dla pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leków w formie stałej. Wyniki te mogą być ekstrapolowane również na mniejsze dawki rywaroksabanu ze względu na jego przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji tego leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te właściwości determinują zachowanie się leku w organizmie, wpływając na jego dostępność w miejscach działania oraz czas eliminacji.⁷

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu obejmuje transformację około 2/3 podanej dawki, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki wydalana jest w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

Szlaki metaboliczne

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, a także poprzez przemiany niezależne od układu CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (Bcrp, ang. breast cancer resistance protein), co może wpływać na jego dystrybucję i eliminację.⁹

Metabolity i klirens

W ludzkim osoczu rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem, przy czym nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/godzinę, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie.¹⁰

Okres półtrwania

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania rywaroksabanu w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, co wpływa na obserwowany okres półtrwania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Dłuższy okres półtrwania u osób starszych ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście dawkowania i oceny ryzyka krwawienia.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania nie wykazały klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Oznacza to, że płeć nie wpływa na dawkowanie rywaroksabanu.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, co jest głównie związane ze zmniejszonym (pozornym) całkowitym i nerkowym klirensem leku. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹³

Różnice w masie ciała

Masa ciała pacjenta ma niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu. Dla skrajnych wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) obserwowano jedynie niewielkie zmiany stężenia leku w osoczu (mniej niż 25%). Różnice te nie wymagają modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Axaltra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>14

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych. Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej, co pozwala na stosowanie jednakowego dawkowania niezależnie od pochodzenia etnicznego.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu:

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazują również większą podatność na działanie rywaroksabanu, co przejawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a czasem protrombinowym (PT).¹⁶

Ważne jest, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek jest istotnym czynnikiem wpływającym na ekspozycję na rywaroksaban. Zmiany w farmakokinetyce korelują ze stopniem upośledzenia czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny:

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%), nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie. Zgodnie z zaleceniami, nie rekomenduje się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Należy zachować szczególną ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-29 mL/min.<sup data-drug="Axaltra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Dane farmakokinetyczne u pacjentów klinicznych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, obserwowano następujące parametry stężenia leku w osoczu:

• Średnie geometryczne stężenie w 2-4 godziny po podaniu (w przybliżeniu stężenie maksymalne): 101 mcg/L (zakres 90% przedziału predykcji: 7-273 mcg/L)
• Średnie geometryczne stężenie po około 24 godzinach (w przybliżeniu stężenie minimalne): 14 mcg/L (zakres 90% przedziału predykcji: 4-51 mcg/L)

Tak szeroki zakres wartości stężeń wskazuje na znaczną zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce rywaroksabanu w populacji klinicznej.¹⁹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a jego efektami farmakodynamicznymi (PK/PD) była badana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Oceniano wpływ stężenia leku na różne farmakodynamiczne punkty końcowe, takie jak:

• Hamowanie aktywności czynnika Xa
• Czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• Test HepTest

Modelowanie parametrów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. Natomiast dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszym dopasowaniem charakteryzuje się model odcięcia liniowego. Warto podkreślić, że w zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 sekundy/(100 mcg/L).²⁰

Analizy PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów chirurgicznych obserwowano zmienność wyjściowych wartości aktywności czynnika Xa i PT, co wpływało na różnice w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Z tego powodu brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej, a stosowanie rywaroksabanu w tej populacji nie jest zalecane.²²