Właściwości farmakokinetyczne leku Argadopin (allopurynol)

Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu, substancji czynnej leku Argadopin, obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które decydują o dostępności biologicznej oraz mechanizmie działania leku w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetyki allopurynolu i jego głównego metabolitu – oksypurynolu.¹

Wchłanianie

Allopurynol wykazuje aktywność farmakologiczną po podaniu doustnym i charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnej części przewodu pokarmowego. Badania farmakokinetyczne wykazały obecność substancji czynnej we krwi już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia preparatu. Biodostępność allopurynolu po podaniu doustnym została oszacowana w przedziale od 67% do 90%, co wskazuje na stosunkowo dobre wchłanianie substancji.²

Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po około 1,5 godziny od podania doustnego. Następnie stężenie szybko się zmniejsza i po 6 godzinach staje się prawie niewykrywalne. W przeciwieństwie do związku macierzystego, maksymalne stężenie metabolitu – oksypurynolu – osiągane jest znacznie później, bo po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu, przy czym stężenie to charakteryzuje się większą stabilnością w czasie.³

Dystrybucja

Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza, co oznacza, że potencjalne zmiany w wiązaniu z tymi białkami nie wpływają istotnie na klirens leku. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg masy ciała, co sugeruje znaczny wychwyt przez tkanki.⁴

Chociaż nie określono dokładnych stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, przypuszcza się, że zarówno allopurynol, jak i jego główny metabolit oksypurynol występują w najwyższych stężeniach w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej (enzymu docelowego dla allopurynolu) jest największa.⁵

Metabolizm

Eliminacja allopurynolu z organizmu zachodzi głównie poprzez przekształcenie metaboliczne do oksypurynolu, które odbywa się przy udziale dwóch enzymów: oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej. Tylko około 20% doustnie przyjętego allopurynolu jest wydalane z kałem, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej z moczem.⁶

Okres półtrwania allopurynolu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. Natomiast oksypurynol, mimo że jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż związek macierzysty, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu, którego szacowane wartości u ludzi wynoszą od 13 do 30 godzin.⁷

Dzięki długiemu okresowi półtrwania oksypurynolu, efektywne hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 godziny po jednorazowym podaniu allopurynolu, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie jednej dawki dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zazwyczaj 5-10 mg/l.⁸

Wydalanie

Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji ze względu na proces wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. W literaturze medycznej podawane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji oksypurynolu wahają się od 13,6 do 29 godzin. Znaczne rozbieżności w podawanych wartościach mogą wynikać z różnic w metodologii badań oraz indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny u badanych pacjentów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka przy zaburzeniach czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczne zmniejszenie klirensu zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu, co prowadzi do zwiększenia stężenia obu związków w osoczu podczas długotrwałego leczenia. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny między 10 a 20 ml/min), którzy długotrwale przyjmują allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu może wynosić około 30 mg/l.¹⁰

Jest to stężenie porównywalne z tym, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiągane jest dopiero przy stosowaniu allopurynolu w dawce 600 mg na dobę. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki allopurynolu w celu uniknięcia potencjalnej toksyczności wynikającej z nadmiernej kumulacji leku i jego metabolitu.¹¹

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku kinetyka allopurynolu prawdopodobnie nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z młodszymi osobami, o ile nie występują u nich zaburzenia czynności nerek. Ponieważ u osób starszych często obserwuje się pogorszenie funkcji nerek związane z wiekiem, farmakokinetyka allopurynolu może być zmieniona głównie w wyniku tego czynnika, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹²