Nowotwory nerwów obwodowych – Patofizjologia i mechanizm

Nowotwory nerwów obwodowych
Patofizjologia i mechanizm

Nowotwory nerwów obwodowych (PNST) to heterogenna grupa zmian nowotworowych wywodzących się z osłonek nerwów obwodowych, charakteryzująca się proliferacją komórek Schwanna i ekspresją białka S-100. Kluczową rolę w ich patogenezie odgrywają mutacje genów supresorowych, zwłaszcza NF1 (locus 17q11.2) i NF2, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu komórek i progresji nowotworu. W przypadku złośliwych nowotworów osłonek nerwów obwodowych (MPNST) inaktywacja NF1, CDKN2A/B oraz mutacje w genach kompleksu represyjnego Polycomb (SUZ12, EED) są kluczowymi zdarzeniami molekularnymi inicjującymi transformację złośliwą. Aktywacja ścieżek sygnałowych RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-AKT-mTOR, wynikająca z utraty funkcji neurofibrominy, sprzyja proliferacji i przeżyciu komórek nowotworowych. Diagnostyka immunohistochemiczna obejmuje markery takie jak S-100, SOX10, EGFR, neurofibrominowa i p16, które pomagają różnicować MPNST od łagodnych zmian, przy czym czułość ekspresji S-100 i SOX10 wynosi odpowiednio 41% i 18%.

Patogeneza nowotworów nerwów obwodowych

Podstawowe mechanizmy powstawania
Rola czynników genetycznych
Mechanizmy progresji do złośliwych nowotworów osłonek nerwów obwodowych
Ścieżki sygnałowe zaangażowane w patogenezę MPNST
Rola mikrośrodowiska nowotworowego

Modele rozwoju MPNST

Modele sekwencyjnych mutacji
Rola komórek Schwanna w rozwoju MPNST
Rola atypowych nerwiakowłókniaków w patogenezie MPNST

Czynniki ryzyka i predyspozycje genetyczne

Neurofibromatoza typu 1 (NF1)
Neurofibromatoza typu 2 (NF2) i inne zespoły genetyczne
Rola ekspozycji na promieniowanie

Charakterystyka molekularna nowotworów nerwów obwodowych

Architektura genomowa i zmienność genetyczna
Biomarkery i markery immunohistochemiczne
Nowe cele terapeutyczne i podejścia molekularne

Podsumowanie i perspektywy

Kolejne rozdziały

Patogeneza nowotworów nerwów obwodowych

Nowotwory nerwów obwodowych stanowią heterogenną grupę zmian o szerokim spektrum cech morfologicznych i potencjale biologicznym. Zmiany te powstają z osłonek nerwów obwodowych lub wykazują różnicowanie w kierunku tkanek osłonek nerwowych. Patogeneza tych nowotworów jest złożona i obejmuje szereg zmian molekularnych, które prowadzą do ich powstawania i progresji.¹²

Podstawowe mechanizmy powstawania

Etiologia większości nowotworów nerwów obwodowych pozostaje nieznana. Nowotwory te powstają, gdy komórka w osłonce nerwowej ulega zmianom w DNA, które powodują niekontrolowany wzrost komórkowy i tworzenie masy nowotworowej. Zmiany te sprawiają, że komórki dzielą się znacznie szybciej niż normalnie i nie ulegają zaprogramowanej śmierci komórkowej, jak to ma miejsce w przypadku zdrowych komórek.³⁴

Główną charakterystyką nowotworów osłonek nerwów obwodowych jest proliferacja neoplastyczna z różnicowaniem w kierunku komórek Schwanna. Komórka Schwanna, będąca głównym komponentem komórkowym neurofibroma, cytologicznie charakteryzuje się ekspresją białka S-100 i falistymi obrysami jądrowymi. W nerwiakowłókniakach obecne są również inne komórki nerwów obwodowych, w tym aksony, komórki perineurialne, fibroblasty oraz różne komponenty zapalne, takie jak komórki tuczne i limfocyty.⁵²

Rola czynników genetycznych

Zmiany genetyczne odgrywają kluczową rolę w rozwoju nowotworów osłonek nerwowych. Alteracja genu NF2 jest powiązana ze schwannoma (nerwiakami osłonkowymi), podczas gdy gen NF1 jest związany z nerwiakowłókniakami. Najczęściej te zmiany genetyczne są sporadyczne i występują losowo. Jednak niewielka część schwannoma i nerwiakowłókniaków jest spowodowana rzadką chorobą genetyczną, która występuje rodzinnie, zwaną neurofibromatozą.⁶⁴

Zespoły nowotworowe nerwów zwykle rozwijają się wtórnie do mutacji germinalnych w kilku kluczowych genach supresorowych: NF1, NF2, SMARCB1 lub LZTR1 (schwannomatoza) oraz PRKAR1A (w zespole Carneya). Definiującym wydarzeniem genetycznym dla wszystkich podtypów nerwiakowłókniaków jest inaktywacja genu NF1 (locus chromosomu 17q11.2), kodującego neurofibrominę, białko aktywujące GTPazę, które jest wyrażane w wielu typach komórek w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym.¹⁷

Mechanizmy progresji do złośliwych nowotworów osłonek nerwów obwodowych

W przypadku złośliwych nowotworów osłonek nerwów obwodowych (MPNST), inaktywacja germinalna lub nabyta genu NF1 jest uważana za ważne wydarzenie inicjujące, po którym następuje kaskada innych mutacji przyczyniających się do złośliwego fenotypu. Inaktywacja CDKN2A i somatyczne mutacje w członkach kompleksu represyjnego Polycomb (PRC) SUZ12 i/lub EED są dodatkowymi ważnymi wydarzeniami.⁸⁹

Sekwencja zmian molekularnych odpowiedzialnych za złośliwą transformację w guzach związanych z NF1 zaczyna być charakteryzowana, a przedzłośliwe zmiany w nerwiakowłókniakach wykazują inaktywację NF1, niskie obciążenie mutacjami i utratę CDKN2A/B. Jednak sama utrata NF1 nie może prowadzić do złośliwej transformacji nerwiakowłókniaka splotowatego (PN) do MPNST, co sugeruje, że inne geny są zaangażowane w rozwój MPNST.⁹¹⁰

Obecne odkrycia sugerują, że mutacje w NF1, CDKN2A i genach kodujących białka kompleksu PRC2 mogą odgrywać synergistyczną rolę w rozwoju MPNST, szczególnie MPNST związanego z NF1. Ponadto kolejność mutacji może również koordynować ze zmianami biomarkerów.¹¹¹⁰

Ścieżki sygnałowe zaangażowane w patogenezę MPNST

Komórkowe ścieżki sygnałowe MPNST i mikrośrodowisko guza są ważnymi obszarami przyszłych badań. W szczególności, zmiany w genie NF1 mogą powodować nieprawidłową aktywację ścieżki RAS, która może promować proliferację komórek poprzez downstream ścieżki RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-AKT-mTOR.¹¹¹⁰

Neurofibrominowa jest białkiem, które przyspiesza wewnętrzną hydrolizę Ras z jego GTP do nieaktywnej konformacji związanej z GDP. W zdrowych komórkach, Ras jest w nieaktywnej konformacji i odpowiada za prawidłową proliferację, transformację, różnicowanie i apoptozę. Po inaktywacji NF1, obserwuje się hiperaktywność Ras i wynikającą z tego aktywację różnych downstream proliferacyjnych i przeżyciowych ścieżek, takich jak szlaki mTOR, MAPK czy AKT. Zatem, poprzez przyspieszenie konwersji Ras-GTP do Ras-GDP, neurofibrominowa negatywnie reguluje kaskady sygnałowe zależne od Ras. W patofizjologii NF1, gdy neurofibrominowa jest wadliwa, Ras-GTP jest stale aktywowany, co skutkuje nieograniczoną stymulacją różnych szlaków sprzyjających wzrostowi.¹²

Rola mikrośrodowiska nowotworowego

Bialleliczna utrata neurofibrominowej jest odpowiedzialna za rozwój nowotworów osłonek nerwów obwodowych (PNST) u pacjentów z zespołem NF1. Jednak droga do tumorogenezy jest znacznie bardziej skomplikowana; mutacje NF1 prawdopodobnie nie są wystarczające do wywołania zmiany nowotworowej. Eksperymenty na myszach wykazały również znaczenie haploniewystarczających komórek tucznych NF1 dla przyspieszenia wzrostu nerwiakowłókniaka splotowatego (PNF). Oprócz aktywacji Ras, wykazano, że dojrzewanie, rekrutacja i proliferacja komórek tucznych są mediowane przez czynnik komórek macierzystych (SCF), ligand dla receptora kinazy tyrozynowej KIT (RTK), sugerując zależne od SCF/KIT tumorigenne interakcje między guzem a podścieliskiem w PNF.¹³

Modele rozwoju MPNST

Modele sekwencyjnych mutacji

Najnowsze badania na modelach mysich dostarczyły kluczowych informacji na temat możliwych komórek pochodzenia podtypów nerwiakowłókniaka. MPNST może teoretycznie powstawać z podobnych prekursorów, ale oprócz utraty NF1, nabywane są mutacje w wielu genach supresorowych guza (TP53, CDKN2A) i amplifikacja receptorów kinazy tyrozynowej (np. EGFR).²¹⁴

Najczęściej stosowanym modelem mysim odtwarzającym MPNST jest model cisNf1+/−p53+/−, który stanowi kamień milowy w dziedzinie NF1. Jedynym zgłoszonym dotychczas modelem mysim, który tworzy nerwiakowłókniaka po inaktywacji Nf1 i spontanicznie prowadzi później do MPNST, jest model Plp-creERT2; Nf1f/f.¹⁵

W przypadku MPNST związanego z NF1, sekwencyjne, wieloetapowe zmiany genetyczne mogą ostatecznie prowadzić do transformacji komórek Schwanna w zmiany przedrakowe i MPNST. Nerwiakowłókniak splotowaty (PN) i atypowy nowotwór nerwiakowłókniakowy o nieznanym potencjale biologicznym (ANNUBP) to nowe koncepcje przedrakowych zmian MPNST, które ujawniły sekwencyjne mutacje w rozwoju MPNST.¹¹¹⁶

Rola komórek Schwanna w rozwoju MPNST

Odkrycie, że komórka Schwanna jest głównym typem komórki odpowiedzialnej zarówno za nerwiakowłókniaka, jak i nerwiaka osłonkowego, okazało się stanowić kluczowy kamień milowy w zrozumieniu patogenezy rozwoju guzów nerwów obwodowych. Najnowsze odkrycia laboratoryjne wyjaśniły zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw patogenezy łagodnych guzów nerwów obwodowych.¹⁷

Podobnie, wyjaśniane są mechanizmy, za pomocą których idiopatyczne i zespołowe (związane z NF1 i NF2) guzy osłonek nerwowych progresują do złośliwości. To szczegółowe zrozumienie molekularnej patogenezy guzów nerwów obwodowych dostarcza informacji niezbędnych do stworzenia nowej generacji terapii dostosowanych specjalnie do zapobiegania, zatrzymywania lub odwracania stanów patologicznych na fundamentalnym poziomie dysfunkcji.¹⁷

Rola atypowych nerwiakowłókniaków w patogenezie MPNST

Rozróżnienie atypowego lub komórkowego nerwiakowłókniaka od zmiany o niskim stopniu złośliwości MPNST jest być może najtrudniejszym wyzwaniem w patologii nowotworów osłonek nerwów obwodowych, szczególnie w przypadku pacjenta z NF1. Atypowe nerwiakowłókniaki były generalnie uważane za łagodne. Jednak niedawne badanie ograniczone do pacjentów z NF1 sugeruje, że atypowe nerwiakowłókniaki, definiowane jako nerwiakowłókniaki o zwiększonej komórkowości i hiperchromazji/powiększeniu jądra, którym brakuje figur mitotycznych, reprezentują wczesną zmianę złośliwą w nerwiakowłókniaku, z delecjami CDKN2A/B (obserwowanymi w MPNST) w większości (94%) badanych przypadków.¹⁸

Techniki molekularne, w tym fluorescencyjna hybrydyzacja in situ i porównawcza hybrydyzacja genomowa do macierzy, mogą być bardziej obiektywnymi narzędziami w identyfikacji zmian molekularnych stosunkowo specyficznych dla MPNST, w szczególności delecji CDKN2A/B, jak opisano powyżej.¹⁸

Czynniki ryzyka i predyspozycje genetyczne

Neurofibromatoza typu 1 (NF1)

Wcześniejsze badania wykazały liczne czynniki ryzyka związane z wystąpieniem MPNST. NF1 jest najważniejszym czynnikiem u 50% pacjentów z MPNST. Zespół NF1 jest konsekwencją mutacji w supresorowym genie guza NF1 na chromosomie 17q11. Zidentyfikowano ponad 500 mutacji, z których większość prowadzi do utraty funkcji białka neurofibrominowego, kodowanego przez gen NF1.¹⁰¹²

Neurofibrominowa jest silnie wyrażana w licznych narządach, ale jest najbardziej obfita w tkance mózgowej, rdzeniu kręgowym i obwodowym układzie nerwowym. Zmiana w jednym allelu germinalnym jest wystarczająca do wywołania zespołu NF1, ale zgodnie z hipotezą 2-hit Knudsona, formowanie guza wydaje się wymagać utraty funkcji drugiego allelu. Neurofibrominowa uczestniczy również w regulacji histogenezy oraz utrzymania lub naprawy komórkowej. Zgodnie z tym, NF1 jest zaburzeniem nie tylko predyspozycji do guzów, ale także dysplazji.¹²

Neurofibromatoza typu 2 (NF2) i inne zespoły genetyczne

Cechą charakterystyczną NF2 jest obecność obustronnych nerwiaków osłonkowych narządu przedsionkowego. Dodatkowo, u tych pacjentów rozwijają się inne typy guzów, szczególnie oponiaki i wyściółczaki. Schwannoma (nerwiak osłonkowy) może występować spontanicznie lub w rodzinnych zespołach nowotworowych, takich jak neurofibromatoza typu 2 (NF2), schwannomatoza lub zespół Carneya.⁹¹⁹

Utrata funkcji genu supresorowego guza merlin (schwannomina) jest ważna w patogenezie nerwiaków osłonkowych. Może to być bezpośrednia zmiana genetyczna obejmująca gen NF2 na chromosomie 22 lub wtórna do inaktywacji merlinu. Merlin działa jako gen supresorowy guza, a jego nadekspresja może hamować proliferację komórek i zmiany wywołane przez onkogeny. Jego downregulacja prowadzi do transformacji nowotworowej.¹⁹

Mutacje wpływające na SMARCB1 odgrywają rolę w patogenezie małego podzbioru nerwiaków osłonkowych rdzenia kręgowego, a bialleliczna inaktywacja SMARCB1 może współpracować z niedoborem funkcji NF2.¹⁹

Rola ekspozycji na promieniowanie

Historia terapii promieniowaniem może również zwiększyć ryzyko MPNST. Terapia promieniowaniem predysponuje do rozwoju wtórnych mięsaków poprzez powtarzające się uszkodzenia DNA i wadliwą naprawę. Dodatkowo, starzenie się jest ważnym czynnikiem ryzyka, ponieważ rozwój MPNST zajmuje dużo czasu.¹⁰²⁰

Charakterystyka molekularna nowotworów nerwów obwodowych

Architektura genomowa i zmienność genetyczna

Architektura genomowa MPNST jest podobna do innych mięsaków tkanek miękkich, z podwyższoną częstotliwością zmian liczby kopii i stosunkowo skromnym obciążeniem wariantami pojedynczego nukleotydu. Obecne dowody wskazują, że mutacja w tych genach następuje w określonej kolejności. Inaktywacja genu NF1 w linii komórek Schwanna promuje rozwój nerwiakowłókniaka w splocie nerwowym.¹⁴

Większość MPNST posiada również somatyczne mutacje w regulatorze cyklu komórkowego CDKN2A, niezależnie od ich etiologii. Następnym najczęściej mutowanym genem jest TP53. MPNST jest szczególnie podatny na przerzuty. Kilka pytań pozostaje bez odpowiedzi, a niektóre z nich mogą ostatecznie zbiegać się w dokładnej tożsamości komórki pochodzenia MPNST.¹⁴

Genomowe badania wysokiej gęstości polimorfizmów pojedynczego nukleotydu i analizy sekwencjonowania całego eksomu wykazały, że w przeciwieństwie do MPNST związanych z NF1, niektóre komórki nowotworowe mogą mieć nienaruszone, funkcjonalne allele NF1 bez dowodów mutacji w genach kodujących komponenty kompleksu represora Polycomb 2. Jednak mutacje w innych genach zaangażowanych w patogenezę MPNST, takich jak homozygotyczna delecja CDKN2A i mutacje w TP53 i PTEN, zostały zidentyfikowane.²¹

Biomarkery i markery immunohistochemiczne

Analiza immunohistochemiczna wykazała, że czułość ekspresji S100 i SOX10 dla diagnozy MPNST wynosiła odpowiednio 41% i 18%. Ekspresja EGFR i/lub całkowita utrata ekspresji neurofibrominowej lub p16 były obserwowane wyłącznie w MPNST, a połączone użycie tych markerów dodatkowo zwiększyłoby czułość diagnozy MPNST.²²

Niektóre markery nerwowe, takie jak S-100, CD56 i produkt genu białkowego 9.5 (PGP 9.5), są uważane za czułe markery dla guzów osłonek nerwów obwodowych. Niedawne badania sugerują, że nestyna, która jest białkiem filamentu pośredniego, jest bardziej czuła dla MPNST niż inne markery nerwowe (S-100, CD56 i PGP 9.5), a barwienia immunohistochemiczne na nestynę w połączeniu z innymi markerami mogą być przydatne w diagnostyce MPNST.²³

Obecność whorls Schwanna, otoczki okołoguzowej, limfocytów podtorebkowych, infiltratów bogatych w makrofagi i brak pęczków faworyzują diagnozę komórkowego nerwiaka osłonkowego, podczas gdy obecność hiperkomórkowości okołonaczyniowej, hernizacji guza do światła naczyń i martwicy faworyzują MPNST. Całkowita utrata ekspresji SOX10, neurofibrominowej lub p16, lub obecność immunoreaktywności EGFR silnie faworyzują MPNST.²²

Nowe cele terapeutyczne i podejścia molekularne

Badania nad szlakami molekularnymi zaangażowanymi w PNST, szczególnie MPNST, napędziły eksplorację ukierunkowanych środków. Pojawiające się dowody sugerują, że podejścia immunomodulacyjne lub inne molekularnie ukierunkowane terapie mogą przynieść korzyści podzbiorowi agresywnych MPNST, chociaż pozostają one eksperymentalne. Badania kliniczne nadal oceniają skuteczność.²⁴

Szlak Wnt wydaje się odgrywać ważną rolę w rozwoju MPNST, ale jego dokładny wkład pozostaje nieokreślony. Zaczynamy teraz odkrywać niektóre ważne czynniki w procesie przerzutowym komórek MPNST.¹⁵

Niedawne badanie na genetycznie zmodyfikowanym modelu mysim wykazało, że nadekspresja EGFR była wystarczająca do transformacji nerwiakowłókniaka w MPNST poprzez aktywację kinazy Janusa 2/przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3). Niedawne badania wykazały, że istnieje ogólne downregulowanie genów w MPNST w porównaniu z nerwiakowłókniakami.²⁵

Podsumowanie i perspektywy

Nowotwory osłonek nerwów obwodowych obejmują łagodne jednostki, takie jak nerwiaki osłonkowe i nerwiakowłókniaki, oraz złośliwe warianty, jak MPNST, reprezentując zróżnicowaną grupę wymagającą starannego badania i multidyscyplinarnego leczenia. Dokładna diagnostyka poprzez obrazowanie i biopsję, wraz z precyzyjnymi technikami chirurgicznymi, często może prowadzić do remisji w łagodnych zmianach i oferować najlepszą szansę na kontrolę choroby w złośliwych.²⁴

Badania genetyczne nowotworów nerwów obwodowych ujawniły kluczowe zmiany molekularne, które napędzają te nowotwory, w tym utratę funkcji genów supresorowych guza, takich jak NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1 i PRKAR1A. Ponadto, nabycie mutacji w CDKN2A/B i zmian w członkach kompleksu represyjnego polycomb (SUZ12 i EED) odgrywa ważną rolę w złośliwej progresji do MPNST.¹

Pomimo znaczących postępów w zrozumieniu patogenezy nowotworów osłonek nerwów obwodowych, wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Przyszłe badania powinny koncentrować się na dokładnej identyfikacji komórki pochodzenia MPNST, roli mikrośrodowiska guza w progresji choroby oraz opracowaniu ukierunkowanych terapii molekularnych, które mogą poprawić wyniki leczenia pacjentów z tymi nowotworami.¹⁵¹⁷

Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST) pozostają agresywnymi mięsakami tkanek miękkich z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi i złym rokowaniem. Interdyscyplinarne podejście do badań, łączące genetykę, biologię molekularną i immunologię, może prowadzić do przełomów w zrozumieniu i leczeniu tych rzadkich, ale wyniszczających nowotworów.¹⁶¹¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Diagnostic Pathology of Tumors of Peripheral Nerve
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7884141/
Neoplasms of the peripheral nervous system represent a heterogenous group with a wide spectrum of morphological features and biological potential. […] In addition, we discuss updates in our understanding of the molecular alterations that represent key drivers of these neoplasms, including neurofibromatosis type 1 and type 2, SMARCB1, LZTR1, and PRKAR1A loss, as well as the acquisition of CDKN2A/B mutations and alterations in the polycomb repressor complex members (SUZ12 and EED) in the malignant progression to MPNST. […] Tumor syndromes of nerve usually develop secondary to germline mutations in several key tumor suppressor genes: NF1, NF2, SMARCB1, or LZTR1 (schwannomatosis) and PRKAR1A (MMNST, in Carney complex). […] The defining genetic event for all neurofibroma subtypes is inactivation of the NF1 gene (chromosome locus 17q11.2), encoding neurofibromin, a GTPase-activating protein that is expressed in many cell types in the central and peripheral nervous system.
#2 Pathology of Peripheral Nerve Sheath Tumors: Diagnostic Overview and Update on Selected Diagnostic Problems
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3629555/
Peripheral nerve sheath tumors are common neoplasms, with classic identifiable features, but on occasion, they are diagnostically challenging. […] Advances in molecular biology have provided new insights into the nature of the various peripheral nerve sheath tumors, and have begun to suggest novel targeted therapeutic approaches. […] The main peripheral nerve sheath tumors are characterized by neoplastic proliferations with Schwann cell differentiation. […] Recent mouse models of neurofibroma have provided key insights into possible cells of origin of neurofibroma subtypes. […] MPNST may in theory arise from similar precursors, but in addition to NF1 loss, mutations in multiple tumor suppressor genes (TP53, CDKN2A) and receptor tyrosine kinase amplification (e.g. EGFR) are acquired.
#3 Malignant peripheral nerve sheath tumors – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/malignant-peripheral-nerve-sheath-tumors/symptoms-causes/syc-20362603
Malignant peripheral nerve sheath tumors are rare cancers that start in the lining of the nerves. […] It’s not clear what causes most malignant peripheral nerve sheath tumors. Experts know that these cancers begin when a cell in the lining around a nerve gets changes in its DNA. A cell’s DNA holds the instructions that tell a cell what to do. The changes tell the cells to make more cells quickly. These cells continue to live when healthy cells die as part of their life cycle. […] The cells then can form a mass called a tumor. The tumor can grow into and kill healthy body tissue. In time, the cells can spread to other parts of the body.
#4 Peripheral nerve tumors – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peripheral-nerve-tumors/symptoms-causes/syc-20355070
Peripheral nerve tumors are growths that form in or near nerves. Nerves are strands of tissue that transmit signals from the brain to the rest of the body. Peripheral nerves control muscles that allow you to walk, blink, swallow, pick things up and do other activities. […] It’s not clear why most peripheral nerve tumors develop. Some are linked to known inherited syndromes, such as neurofibromatosis (types 1 and 2) and schwannomatosis. Others may be caused by changes in a gene.
#5 Nerve sheath tumor – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Nerve_sheath_tumor
A peripheral nerve sheath tumor is a nerve sheath tumor in the peripheral nervous system. Benign peripheral nerve sheath tumors include schwannomas and neurofibromas. A malignant peripheral nerve sheath tumor is a cancerous peripheral nerve sheath tumor, which is frequently resistant to conventional treatments. […] The primary Schwann cell differentiation and neoplastic proliferations are characteristics of peripheral nerve sheath tumors. For instance, the Schwann cell, which is the major neoplastic cell component of neurofibroma, is cytologically distinguished by the expression of S-100 protein and wavy nuclear outlines. A variety of peripheral nerve cells, including axons, perineurial cells, fibroblasts, and varying inflammatory components such as mast cells and lymphocytes, are also present in neurofibromas. A population of CD34-positive cells with an unknown histogenesis is also found.
#6 Nerve Sheath Tumors: Definition & Types
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22526-nerve-sheath-tumors
Genetic changes play an important role in the development of nerve sheath tumors. Alteration of the NF2 gene is linked to schwannomas, while the NF1 gene is associated with neurofibromas. […] Most often, these genetic changes are sporadic and happen randomly. A small fraction of schwannomas and neurofibromas are caused by a rare, genetic disease that runs in families called neurofibromatosis. […] Malignant peripheral nerve sheath tumors have a poor prognosis, especially if the tumor is larger than 2 inches. Fewer than half of people with this condition live five years after diagnosis.
#7 Nervous system: Peripheral nerve sheath tumors
https://atlasgeneticsoncology.org/solid-tumor/5094/nervous-system-peripheral-nerve-sheath-tumors
A peripheral nerve sheath tumor (PNST) is a neoplasm arising from a peripheral nerve or showing nerve sheath differentiation. […] The etiology of PNSTs is usually unknown. However, several hereditary disorders are known to predispose to benign and malignant PNSTs, notably neurofibromatosis type 1 (NF1) and neurofibromatosis type 2 (NF2), both of which are inherited in an autosomal dominant fashion. […] The basis for MPNST occurring in the setting of NF1 is presumed to be biallelic inactivation of the NF1 gene. […] Molecular genetic investigations aiming at disclosing mechanisms of importance for tumor progression have revealed that MPNSTs often display disruption of the RB1 pathway.
#8 Diagnostic Pathology of Tumors of Peripheral Nerve
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7884141/
In MPNST germline or acquired NF1, inactivation is considered an important initiating event, which is followed by a cascade of other mutations that contribute to the malignant phenotype. […] CDKN2A inactivation and somatic mutations in members of the polycomb repressive complex (PRC) SUZ12 and/or EED are additional important events.
#9
https://journals.lww.com/neurosurgery/fulltext/2021/03000/diagnostic_pathology_of_tumors_of_peripheral_nerve.2.aspx
The sequence of molecular alterations responsible for malignant change in NF1-associated tumors is also beginning to be characterized, with premalignant change in neurofibroma demonstrating NF1 inactivation, a low mutation burden, and CDKN2A/B loss. […] In MPNST germline or acquired NF1, inactivation is considered an important initiating event, which is followed by a cascade of other mutations that contribute to the malignant phenotype. […] CDKN2A inactivation and somatic mutations in members of the polycomb repressive complex (PRC) SUZ12 and/or EED are additional important events.
#9
https://journals.lww.com/neurosurgery/fulltext/2021/03000/diagnostic_pathology_of_tumors_of_peripheral_nerve.2.aspx
Neoplasms of the peripheral nervous system represent a heterogenous group with a wide spectrum of morphological features and biological potential. […] In addition, we discuss updates in our understanding of the molecular alterations that represent key drivers of these neoplasms, including neurofibromatosis type 1 and type 2, SMARCB1, LZTR1, and PRKAR1A loss, as well as the acquisition of CDKN2A/B mutations and alterations in the polycomb repressor complex members (SUZ12 and EED) in the malignant progression to MPNST. […] The hallmark of NF2 is the presence of bilateral vestibular schwannomas. Additionally, these patients develop other tumor types, particularly meningiomas and ependymomas. […] The defining genetic event for all neurofibroma subtypes is inactivation of the NF1 gene (chromosome locus 17q11.2), encoding neurofibromin, a GTPase-activating protein that is expressed in many cell types in the central and peripheral nervous system.
#10 Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: Latest Concepts in Disease Pathogenesis and Clinical Management
https://www.mdpi.com/2072-6694/15/4/1077
However, only the loss of NF1 cannot result in the malignant transformation of PN to MPNST, suggesting that other genes are involved in developing MPNST. […] The present findings suggest that mutations in NF1, CDKN2A, and genes encoding PRC2 complex proteins may play a synergistic role in the development of MPNST, particularly NF1-associated MPNST. […] The cellular signaling pathways of MPNST and the tumor microenvironment are important areas of future research. […] Particularly, alterations in the NF1 gene can result in abnormal activation of the RAS pathway, which can promote cell proliferation via the downstream RAF-MEK-ERK (MAPK) and PI3K-AKT-mTOR pathways. […] The mTOR signaling pathway regulates cell growth, survival, proliferation, cytoskeletal organization, and autophagy. […] In summary, previous studies have found numerous risk factors associated with the onset of MPNST. NF1 is the most important factor in 50% of MPNST patients. […] The history of therapeutic irradiation can also increase the risk of MPSNT. […] Possession of PN and ANNUBP has malignant potential to cause MPNST development. […] Additionally, aging is an important risk factor because MPNST development takes a long time.
#11 Mechanisms of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors Pathogenesis | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/41465
The present findings suggest that mutations in NF1, CDKN2A, and genes encoding PRC2 complex proteins may play a synergistic role in the development of MPNST, particularly NF1-associated MPNST. Furthermore, the mutation order may also coordinate with the biomarker changes. […] The cellular signaling pathways of MPNST and the tumor microenvironment are important areas of future research. Particularly, alterations in the NF1 gene can result in abnormal activation of the RAS pathway, which can promote cell proliferation via the downstream RAF-MEK-ERK (MAPK) and PI3K-AKT-mTOR pathways.
#11 Mechanisms of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors Pathogenesis | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/41465
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is an aggressive soft tissue sarcoma with limited therapeutic options and a poor prognosis. Although neurofibromatosis type 1 (NF1) and radiation exposure have been identified as risk factors for MPNST, the genetic and molecular mechanisms underlying MPNST pathogenesis have only lately been roughly elucidated. Plexiform neurofibroma (PN) and atypical neurofibromatous neoplasm of unknown biological potential (ANNUBP) are novel concepts of MPNST precancerous lesions, which revealed sequential mutations in MPNST development. […] Significant breakthroughs have been made in understanding the genetic mechanisms of MPNST in the previous decade. Researchers now have access to more genetic data related to MPNST because of the application of genetic sequencing in clinical diagnosis. In the case of NF1-associated MPNST, sequential, multiple-hit genetic changes may eventually lead to the transformation of Schwann cells into precancerous lesions and MPNST.
#12 New Frontiers in Therapy of Peripheral Nerve Sheath Tumors in Patients With Neurofibromatosis Type 1: Latest Evidence and Clinical Implications | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/40/4/1817
The NF1 syndrome is the consequence of mutations in NF1 tumor suppressor gene on chromosome 17q11. More than 500 mutations have been identified, with the majority resulting in a loss of function of the neurofibromin protein, which is encoded by the NF1 gene. Neurofibromin is highly expressed in numerous organs, but is mostly abundant in the brain tissue, spinal cord, and peripheral nervous system. A variation in a single germline allele is sufficient to cause the NF1 syndrome, but according to Knudson’s 2-hit hypothesis, tumor formation appears to require the loss of function of a second allele. Neurofibromin also participates in the regulation of histogenesis, and cellular maintenance or repair. Accordingly, NF1 is a disorder of not only tumor predisposition, but also of dysplasia. […] Neurofibromin is a protein that accelerates the intrinsic hydrolysis of Ras from its GTP- to inactive GDP-bound conformation. In healthy cells, Ras is in the inactive conformation and is responsible for correct proliferation, transformation, differentiation, and apoptosis. Upon NF1 inactivation, Ras hyperactivity and the consequent activation of various downstream proliferative and survival pathways, like the mammalian target of rapamycin (mTOR), mitogen-activated protein kinase (MAPK), or AKT (Mouse breed AK thymoma, termed protein kinase B, or PKB) pathways are observed. Hence, by accelerating the conversion of Ras-GTP to Ras-GDP, neurofibromin negatively regulates Ras-dependent signaling cascades. In the pathophysiology of NF1, when neurofibromin is defective, Ras-GTP is constantly activated, which results in unrestrained stimulation of various pro-growth pathways.
#13 New Frontiers in Therapy of Peripheral Nerve Sheath Tumors in Patients With Neurofibromatosis Type 1: Latest Evidence and Clinical Implications | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/40/4/1817
Biallelic loss of neurofibromin is responsible for the development of PNSTs in patients with NF1 syndrome. However, the pathway to tumorigenesis is distinctly more complicated; NF1 mutations are probably not sufficient to induce neoplastic change. Murine experiments have also shown the significance of haploinsufficient NF1-mast cells for accelerating PNF growth. In addition to Ras activation, maturation, recruitment and proliferation of mast cells have been demonstrated to be mediated by the stem cell factor (SCF), the ligand for the KIT receptor tyrosine kinase (RTK), suggesting SCF/KIT-dependent tumorigenic tumor-stromal interactions in PNFs. The next molecular pathway leading from benign lesion to MPNST in NF1 syndrome remains uncertain. Figure 1 depicts the multiple major nodes engaged in the pathogenesis of MPNSTs, involving angiogenesis, intracellular signaling pathways, and interactions with the environment of the tumor.
#14 Toward Understanding the Mechanisms of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Development
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/16/8620
Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) originate from the neural crest lineage and are associated with the neurofibromatosis type I syndrome. […] The genomic architecture of MPNST is similar to other soft tissue sarcomas, with an elevated frequency of copy-number alterations and a relatively modest burden of single nucleotide variants. […] Current evidence indicates that mutation in these genes follows a specific order. Inactivation of the NF1 gene in the Schwann cell lineage promotes neurofibroma development in a nerve plexus. […] The majority of MPNSTs also harbor somatic mutations in the cell cycle regulator CDKN2A, regardless of their etiology. […] The following most frequently mutated gene is TP53. […] MPNST is particularly prone to metastasis. […] In summary, several questions remain unanswered, and some of them may ultimately converge on the exact identity of the cell of origin of MPNSTs.
#15 Toward Understanding the Mechanisms of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Development
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/16/8620
The most widely used mouse model recapitulating MPNST is the cisNf1+/âp53+/â model, which represents a milestone in the NF1 field. […] The only reported mouse model so far that forms neurofibroma upon Nf1 inactivation and spontaneously leads to MPNST, later on, is the Plp-creERT2; Nf1f/f model. […] The variation in the extracellular matrix and cellular composition of the tumor microenvironment as it progresses in the neurofibroma to MPNST sequence has been little explored. […] The Wnt pathway seems to play an important role in MPNST development, but its exact contribution remains undetermined. […] We are now starting to unravel some important players in the metastatic process of MPNST cells.
#16 Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: Latest Concepts in Disease Pathogenesis and Clinical Management
https://www.mdpi.com/2072-6694/15/4/1077
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is an aggressive soft tissue sarcoma with limited therapeutic options and a poor prognosis. […] Although neurofibromatosis type 1 (NF1) and radiation exposure have been identified as risk factors for MPNST, the genetic and molecular mechanisms underlying MPNST pathogenesis have only lately been roughly elucidated. […] Plexiform neurofibroma (PN) and atypical neurofibromatous neoplasm of unknown biological potential (ANNUBP) are novel concepts of MPNST precancerous lesions, which revealed sequential mutations in MPNST development. […] Significant breakthroughs have been made in understanding the genetic mechanisms of MPNST in the previous decade. […] In the case of NF1-associated MPNST, sequential, multiple-hit genetic changes may eventually lead to the transformation of Schwann cells into precancerous lesions and MPNST.
#17 Experimental therapeutic approaches to peripheral nerve tumors in: Neurosurgical Focus Volume 22 Issue 6 (2007) Journals
https://thejns.org/focus/view/journals/neurosurg-focus/22/6/foc.2007.22.6.3.xml
Discovery that the Schwann cell is the primary cell type responsible for both the neurofibroma as well as the schwannoma has proven to represent a crucial milestone in understanding the pathogenesis of peripheral nerve tumor development. […] Recent discoveries in the laboratory have clarified an understanding of the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of benign peripheral nerve tumors. […] Similarly, the mechanisms whereby idiopathic and syndromic (NF1- and NF2-associated) nerve sheath tumors progress to malignancy are being elucidated. […] This detailed understanding of the molecular pathogenesis of peripheral nerve tumors provides the information necessary to create a new generation of therapies tailored specifically to the prevention, cessation, or reversal of pathological conditions at the fundamental level of dysfunction. […] The authors review the data that have helped to elucidate the molecular pathogenesis of this category of conditions, explore the current progress toward exploitation of these findings, and discuss potential therapeutic avenues for future research.
#18 Pathology of Peripheral Nerve Sheath Tumors: Diagnostic Overview and Update on Selected Diagnostic Problems
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3629555/
Compared to neurofibroma and MPNST, schwannoma represents a more homogeneous neoplastic proliferation of mature Schwann cells. […] Biological evidence about the cell of origin of perineurioma is lacking, as well as suitable model systems to study it. […] The distinction of atypical or cellular neurofibroma from low grade MPNST change is perhaps the most difficult challenge in the pathology of peripheral nerve sheath neoplasms, particularly in the setting of an NF1 patient. […] Atypical neurofibromas have generally been regarded as benign. However, a recent study restricted to NF1 patients suggests that atypical neurofibromas, defined as neurofibromas with increased cellularity and nuclear hyperchromasia/enlargement lacking mitotic figures, represent early malignant change in neurofibroma, with CDKN2A/B deletions (seen in MPNST) in the majority (94%) of tested cases. […] Molecular techniques, including fluorescence in situ hybridization and array comparative genomic hybridization may be more objective tools in identifying molecular alterations relatively specific for MPNST, in particular CDKN2A/B deletions as described above.
#19 Pathology Outlines – Schwannoma
https://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissueschwannoma.html
Benign nerve sheath tumor arising from differentiated Schwann cells […] May occur spontaneously […] Can occur in familial tumor syndromes, such as neurofibromatosis type 2 (NF2), schwannomatosis or Carney complex […] Loss of function of the tumor suppressor gene merlin (schwannomin) […] Direct genetic change involving the NF2 gene on chromosome 22 or secondarily to merlin inactivation […] Can occur in NF2 and spontaneous schwannomas […] Can cause other neoplasms including meningioma, mesothelioma, glioma multiforme and carcinomas of breast, colon and rectum, kidney (clear cell type), liver, prostate and skin […] Merlin acts as a tumor suppressor gene […] Overexpression can hinder cell proliferation and the changes induced by oncogenes […] Its downregulation leads to neoplastic transformation […] Mutations affecting SMARCB1 have a role in the pathogenesis of a small subset of spinal schwannomas and biallelic inactivation of SMARCB1 may cooperate with deficiency of NF2 function.
#20 Pathology Outlines – Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)
https://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissuempnst.html
Malignant neoplasm arising from peripheral nerve […] May arise from a preexisting nerve sheath tumor in neurofibromatosis type 1 (NF1) or in the setting of prior radiation therapy […] In the absence of association with NF1 or radiation, diagnosis is challenging and based on histologic and immunohistochemical features suggesting Schwannian differentiation (Am J Surg Pathol 2016;40:896) […] Germline mutations in NF1 predispose to the development of peripheral nerve sheath neoplasms in patients with type 1 neurofibromatosis (Acta Neuropathol 2012;123:349) […] In the setting of NF1, lesions often arise from plexiform neurofibroma (Acta Neuropathol 2012;123:349) […] Transformation process is accompanied by progressive genomic changes involving NF1, CDKN2A / CDKN2B and PRC2 (Hum Pathol 2017;67:1) […] Radiation therapy predisposes to the development of secondary sarcomas through repeated DNA damage and defective repair
#21 Establishment and genomic characterization of a sporadic malignant peripheral nerve sheath tumor cell line | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-021-85055-2
Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are aggressive Schwann cell-derived neoplasms that occur sporadically or in patients with neurofibromatosis type 1 (NF1). […] High-density single nucleotide polymorphism array and whole exome sequencing analyses indicate that, unlike NF1-associated MPNSTs, 2XSB cells have intact, functional NF1 alleles with no evidence of mutations in genes encoding components of Polycomb Repressor Complex 2. However, mutations in other genes implicated in MPNST pathogenesis were identified in 2XSB cells including homozygous deletion of CDKN2A and mutations in TP53 and PTEN. […] There is evidence suggesting that NF1-associated and sporadic MPNSTs arise via distinct pathogenic mechanisms. […] Less is known about the molecular abnormalities that drive the pathogenesis of sporadic MPNSTs.
#22 Morphologic and immunohistochemical features of malignant peripheral nerve sheath tumors and cellular schwannomas | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol2014109
We found that EGFR expression and/or complete loss of neurofibromin or p16 expression was seen exclusively in malignant peripheral nerve sheath tumor, and combined use of these markers would further increase the sensitivity of malignant peripheral nerve sheath tumor diagnosis. […] In summary, the presence of Schwannian whorls, a peritumoral capsule, subcapsular lymphocytes, macrophage-rich infiltrates, and the absence of fascicles favor the diagnosis of cellular schwannoma, while the presence of perivascular hypercellularity, tumor herniation into vascular lumens, and necrosis favor malignant peripheral nerve sheath tumor. Complete loss of SOX10, neurofibromin or p16 expression, or the presence of EGFR immunoreactivity strongly favor malignant peripheral nerve sheath tumor.
#23 Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: Differentiation Patterns and Immunohistochemical Features – A Mini-Review and Our New Findings
https://www.jcancer.org/v03p0303.htm
MPNST is a tumor associated with an aggressive behavior and its prognosis is poor with death occurring in 63%, usually with 2-year of diagnosis. […] Some neural markers, such as S-100, CD56 and protein gene product 9.5 (PGP 9.5) are considered sensitive markers for peripheral nerve sheath tumors. […] Recent studies suggest that nestin, which is an intermediate filament protein, is more sensitive for MPNST than other neural markers (S-100, CD56 and PGP 9.5) and immunostains for nestin in combination with other markers could be useful in the diagnosis of MPNST. […] MPNST with glandular differentiations should be distinguished from other tumors with dual differentiation such as synovial sarcoma and mesothelioma. […] Pathological diagnosis was MPNST with heterougenous differentiations, WHO grade IV.
#24 PERIPHERAL NERVE TUMORS – Dr Prem Pillay
https://singaporebrain.org/en/nerves/peripheral-nerve-tumors/
Research into molecular pathways involved in PNSTs, especially MPNSTs, has propelled the exploration of targeted agents. Emerging evidence suggests that immunomodulatory approaches or other molecularly guided treatments may benefit a subset of aggressive MPNSTs, though these remain experimental. Clinical trials continue to assess efficacy. […] Peripheral nerve tumors, encompassing benign entities such as schwannomas and neurofibromas and malignant variants like MPNSTs, represent a diverse group requiring careful workup and multidisciplinary treatment. Accurate diagnosis via imaging and biopsy, alongside precision surgical techniques, can often lead to remission in benign lesions and offer the best chance for disease control in malignant ones.
#25 Malignant peripheral nerve sheath tumor pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Malignant_peripheral_nerve_sheath_tumor_pathophysiology
A recent study in a genetically engineered mouse model showed that EGFR overexpression was sufficient to transform neurofibroma into MPNST via Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) activation. […] Recent studies have demonstrated that there is an overall downregulation of genes in MPNST as compared with neurofibromas. […] The NF1 gene locus is on chromosome 17q11.2 and the gene product is neurofibromin, acts as a tumour suppressor; inactivation of the gene thus predisposes to tumour development.