Właściwości farmakodynamiczne
Wyciąg alergenowy roztoczy kurzu domowego

Farmakodynamika wyciągu alergenowego roztoczy kurzu domowego

Wyciąg alergenowy roztoczy kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae) stanowi podstawę immunoterapii alergenowej w leczeniu chorób alergicznych układu oddechowego wywołanych uczuleniem na roztocza. Substancja ta jest kluczowym składnikiem produktu ACARIZAX, standaryzowanego preparatu w postaci liofilizatu podjęzykowego o mocy 12 SQ-HDM, gdzie SQ odnosi się do metody standaryzacji aktywności biologicznej, zawartości głównego alergenu oraz złożoności wyciągu alergenowego, a HDM (House Dust Mite) oznacza roztocza kurzu domowego.¹

Produkt ACARIZAX należy do grupy farmakoterapeutycznej wyciągów alergenowych z roztoczy kurzu domowego (kod ATC: V01AA03) i stosowany jest w immunoterapii alergenowej, działając na przyczynę choroby alergicznej, a nie tylko objawowo.²

Mechanizm działania

Immunoterapia alergenowa produktami zawierającymi alergeny polega na systematycznym podawaniu alergenu osobom uczulonym w celu modyfikacji odpowiedzi immunologicznej organizmu na ten alergen. Chociaż punktem uchwytu działania farmakodynamicznego jest układ immunologiczny, pełny i dokładny mechanizm działania przekładający się na efekt kliniczny nie został jeszcze w pełni poznany.³

Badania wykazały, że leczenie produktem ACARIZAX indukuje wzrost stężenia swoistych przeciwciał IgG4 specyficznych dla roztoczy kurzu domowego oraz wywołuje odpowiedź przeciwciał ogólnoustrojowych. Przeciwciała te mogą współzawodniczyć z IgE w przyłączaniu alergenów kurzu domowego, co stanowi kluczowy element mechanizmu działania. Co istotne, efekt ten można zaobserwować już po 4 tygodniach stosowania leczenia.⁴

W chorobie alergicznej układu oddechowego wywołanej roztoczami kurzu domowego wyciąg alergenowy działa przyczynowo, a jego działanie kliniczne podczas leczenia obejmuje zarówno górne, jak i dolne drogi oddechowe. Działanie ochronne produktu ACARIZAX prowadzi do:⁵

• Poprawy kontroli choroby
• Poprawy jakości życia
• Łagodzenia objawów
• Zmniejszenia potrzeby stosowania innych leków
• Zmniejszenia ryzyka zaostrzeń choroby

⁶

Skuteczność kliniczna – alergiczny nieżyt nosa

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność wyciągu alergenowego roztoczy kurzu domowego w dawce 12 SQ-HDM w leczeniu alergicznego nieżytu nosa została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Istotny jest fakt, że dwie trzecie uczestników, oprócz uczulenia na roztocze kurzu domowego, było uczulonych również na inne alergeny, co nie miało wpływu na wyniki badania.⁷

Badanie MERIT (MT-06)

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność wyciągu alergenowego roztoczy kurzu domowego w alergicznym nieżycie nosa było badanie MERIT, które objęło 992 dorosłych osób z umiarkowanym do ciężkiego alergicznym nieżytem nosa spowodowanym roztoczami kurzu domowego. Uczestnicy byli randomizowani do leczenia trwającego około 1 rok z podawaniem raz na dobę 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM lub placebo, z wolnym dostępem do standardowego leczenia alergicznego nieżytu nosa.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia dziennych ocen objawów nieżytu nosa (TCRS – Total Combined Rhinitis Score), oceniana przez ostatnie 8 tygodni leczenia. TCRS stanowiła sumę ocen objawów alergicznego nieżytu nosa (wyciek z nosa, zatkany nos, świąd nosa, kichanie) oraz oceny przyjmowanego leczenia przeciwalergicznego.⁹

Punktacja objawów alergicznego nieżytu nosa obejmowała 4 objawy oceniane w skali od 0 do 3 (brak, łagodne, umiarkowane lub ciężkie), co dawało zakres od 0 do 12 punktów. Punktacja leczenia była sumą punktów przyznawanych za stosowanie donosowych steroidów (2 punkty za jedno podanie, maksymalnie 4 podania dziennie) i doustnych leków przeciwhistaminowych (4 punkty za tabletkę, maksymalnie 1 tabletka dziennie), co dawało zakres od 0 do 12 punktów. Całkowity zakres TCRS wynosił więc od 0 do 24 punktów.¹⁰

Dodatkowymi, wcześniej zdefiniowanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były średnia dzienna ocena objawów nieżytu nosa i zapalenia spojówek oraz kwestionariusz oceny jakości życia w przypadku nieżytu nosa i zapalenia spojówek (RQLQ – Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).¹¹

Przeprowadzono również analizę post-hoc dni z zaostrzeniem alergicznego nieżytu nosa, definiowanych jako dni, w których objawy u uczestnika badania powróciły do stanu sprzed włączenia do badania: punktacja w skali oceny nieżytu nosa co najmniej 6 lub co najmniej 5 i jeden objaw oceniony jako ciężki.¹²

Wyniki badania MERIT

W badaniu MERIT wykazano istotną statystycznie różnicę między 12 SQ-HDM a placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Całkowita punktacja objawów alergicznego nieżytu nosa (TCRS) wynosiła 5,71 w grupie 12 SQ-HDM wobec 6,81 w grupie placebo, co daje bezwzględną różnicę 1,09 (95% CI [0,35; 1,84]) i względną różnicę wynoszącą 18% (p=0,001).¹³

Istotne statystycznie różnice na korzyść 12 SQ-HDM w porównaniu z placebo wykazano również w zakresie wcześniej zdefiniowanych kluczowych drugorzędowych punktów końcowych:¹⁴

• Punktacja objawów alergicznego nieżytu nosa: 2,76 vs 3,30; różnica bezwzględna 0,54 (95% CI [0,18; 0,89]), różnica względna 16%, p=0,003
• Punktacja leczenia alergicznego nieżytu nosa: 2,22 vs 2,83; różnica bezwzględna 0,60 (95% CI [0,08; 1,13]), różnica względna 21%, p=0,024
• Całkowita punktacja alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek: 7,91 vs 9,12; różnica bezwzględna 1,21 (95% CI [0,13; 2,28]), różnica względna 13%, p=0,029
• Punktacja w kwestionariuszu jakości życia RQLQ: 1,38 vs 1,58; różnica bezwzględna 0,19 (95% CI [0,02; 0,37]), różnica względna 12%, p=0,031

¹⁵

W analizie post-hoc wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia dnia z zaostrzeniem alergicznego nieżytu nosa było znacząco mniejsze w grupie 12 SQ-HDM (5,33%) w porównaniu z placebo (11,14%), co daje iloraz szans 0,45 (95% CI [0,28; 0,72], p=0,001). Podobnie, prawdopodobieństwo wystąpienia dnia z zaostrzeniem alergicznego nieżytu nosa pomimo stosowania farmakoterapii było niższe w grupie 12 SQ-HDM (3,43%) w porównaniu z placebo (6,50%), dając iloraz szans 0,51 (95% CI [0,32; 0,81], p=0,005).¹⁶

Badanie w komorze ekspozycyjnej

Dodatkowe badanie przeprowadzone w komorze z ekspozycją na alergen objęło 124 dorosłych osób z alergicznym nieżytem nosa i uczuleniem na roztocze kurzu domowego. Po 24 tygodniach leczenia, średnia punktacja objawów alergicznego nieżytu nosa wynosiła 7,45 (95% CI [6,57; 8,33]) w grupie placebo i 3,83 (95% CI [2,94; 4,72]) w grupie 12 SQ-HDM, co odpowiada bezwzględnej różnicy 3,62 i względnej różnicy 49% (95% CI [35%; 60%], p<0,001).<sup data-drug="Acarizax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W komorze z ekspozycją na alergen przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne II fazy z udziałem 124 dorosłych osób z alergicznym nieżytem nosa i uczuleniem na roztocze kurzu domowego. Przed ekspozycją na każdy alergen, uczestników wypłukiwano z leczenia przeciwalergicznego. Po 24 tygodniach w końcowej fazie ekspozycji na alergen, po podawaniu 12 SQ-HMD, 6 SQ-HMD lub placebo, średnia punktacja objawów alergicznego nieżytu nosa wynosiła 7,45 [6,57; 8,33] w grupie placebo i 3,83 [2,94; 4,72] w grupie 12 SQ-HDM, co odpowiada bezwzględnej różnicy wynoszącej 3,62 i względnej różnicy wynoszącej 49% (przedział ufności 95% [35%; 60%], p17

Istotne statystycznie różnice pomiędzy 12 SQ-HDM a placebo zaobserwowano również w 16. tygodniu leczenia (średnia punktacja 4,82 vs 6,90, różnica 2,08, czyli 30%, 95% CI [17%; 42%], p<0,001) oraz w 8. tygodniu (średnia punktacja 5,34 vs 6,71, różnica 1,37, czyli 20%, 95% CI [7%; 33%], p=0,007).<sup data-drug="Acarizax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Różnica pomiędzy 12 SQ-HDM i placebo była także istotna statystycznie w 16 tygodniu leczenia (średnia punktacja wynosiła 4,82 i 6,90, różnica 2,08 co odpowiada 30%, CI 95% [17%; 42%], p18

Skuteczność kliniczna – astma alergiczna

Badanie MITRA (MT-04)

Badanie MITRA objęło 834 dorosłych osób z astmą alergiczną w przebiegu uczulenia na roztocze kurzu domowego, niedostatecznie kontrolowaną pomimo stosowania wziewnych kortykosteroidów (ICS) w dawce odpowiadającej 400-1200 μg budezonidu. Uczestnicy otrzymali leczenie 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM lub placebo oraz krótko działające agoniści receptora beta przed rozpoczęciem etapu zmniejszania dawki wziewnych kortykosteroidów, trwającego 7-12 miesięcy.¹⁹

Skuteczność oceniano czasem do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia astmy w okresie stosowania zmniejszonej dawki ICS. Czas obserwacji wynosił co najmniej 6 miesięcy w trakcie leczenia, które trwało łącznie 13-18 miesięcy.²⁰

Definicje zaostrzenia astmy

W badaniu MITRA przyjęto następujące definicje zaostrzenia astmy:²¹

Umiarkowane zaostrzenie astmy definiowano jako wystąpienie jednego lub więcej z następujących 4 kryteriów, które prowadziło do zmiany leczenia:

• Nocne wybudzanie się lub nasilenie objawów: nocne wybudzanie się spowodowane astmą, wymagające zastosowania krótko działających agonistów receptora β2 przez dwie kolejne noce lub zwiększenie o ≥75% od wartości wyjściowej punktacji objawów w ciągu dnia przez 2 kolejne dni
• Zwiększenie stosowania krótko działających agonistów receptora β2: zwiększenie częstości stosowania przez dwa kolejne dni (minimalnie zwiększenie: 4 inhalacje na dobę)
• Pogorszenie czynności płuc: ≥20% zmniejszenie PEF w stosunku do wartości wyjściowej przez 2 kolejne poranki/wieczory lub zmniejszenie o ≥20% od wartości wyjściowej FEV1
• Wizyty u lekarza: wizyty w oddziale ratunkowym lub klinice prowadzącej badanie w celu leczenia astmy niewymagającego podania systemowych kortykosteroidów

²²

Ciężkie zaostrzenie astmy definiowano jako wystąpienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

• Potrzeba zastosowania systemowych kortykosteroidów przez ≥3 dni
• Pobyt w oddziale ratunkowym wymagający podania systemowych kortykosteroidów lub hospitalizacja przez ≥12 godzin

²³

Wyniki badania MITRA

W badaniu MITRA wykazano istotną statystycznie różnicę między 12 SQ-HDM a placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było wystąpienie jakiegokolwiek zaostrzenia (umiarkowanego lub ciężkiego). W grupie 12 SQ-HDM zaostrzenie wystąpiło u 59 uczestników (24%), natomiast w grupie placebo u 83 uczestników (32%), co daje współczynnik ryzyka 0,66 (95% CI [0,47; 0,93]), zmniejszenie ryzyka o 34% (p=0,017).²⁴

Wcześniej zdefiniowane analizy składowych pierwszorzędowego punktu końcowego wykazały następujące wyniki:²⁵

• Przebudzenia nocne lub nasilenie objawów: 16% vs 22%; współczynnik ryzyka 0,64 (95% CI [0,42; 0,96]), zmniejszenie ryzyka o 36%, p=0,031
• Zwiększenie stosowania krótko działających agonistów receptora β2: 7% vs 12%; współczynnik ryzyka 0,52 (95% CI [0,29; 0,94]), zmniejszenie ryzyka o 48%, p=0,029
• Pogorszenie czynności płuc: 12% vs 18%; współczynnik ryzyka 0,58 (95% CI [0,36; 0,93]), zmniejszenie ryzyka o 42%, p=0,022
• Ciężkie zaostrzenie: 4% vs 7%; współczynnik ryzyka 0,49 (95% CI [0,23; 1,08]), zmniejszenie ryzyka o 51%, p=0,076

²⁶

W analizie post-hoc oceniającej działanie produktu ACARIZAX jako terapii dodatkowej do wziewnych kortykosteroidów, przed zmniejszeniem ich dawki, wykazano numeryczne różnice spójnie wskazujące na wyższość 12 SQ-HDM nad placebo dla wszystkich badanych parametrów. Istotne statystycznie różnice wystąpiły tylko w przypadku punktacji objawów astmy podczas dnia (p=0,0450) oraz nocnego wybudzania (p=0,0409).²⁷

Badania wspomagające – astma alergiczna

Dodatkowe badanie II fazy objęło 604 uczestników w wieku ≥14 lat z astmą alergiczną spowodowaną uczuleniem na roztocze kurzu domowego, kontrolowaną podawaniem wziewnych kortykosteroidów (100-800 μg budezonidu) oraz dodatnim wywiadem klinicznym w kierunku alergicznego nieżytu nosa. Uczestnicy byli randomizowani do leczenia trwającego około 1 roku i otrzymywali 1, 3, 6 SQ-HDM lub placebo.²⁸

W 4. tygodniu okresu końcowej oceny skuteczności, średnia zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej stosowania wziewnych kortykosteroidów wynosiła 207,6 μg budezonidu w grupie 6 SQ-HDM i 126,3 μg w grupie placebo, co odpowiada bezwzględnej różnicy 81 μg budezonidu na dobę (95% CI [27; 136], p=0,004). Względne średnie i mediana zmniejszenia stosowania wziewnych kortykosteroidów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiły odpowiednio 42% i 50% w przypadku 6 SQ-HDM oraz 15% i 25% w przypadku placebo.²⁹

W analizie post-hoc podgrupy 108 uczestników z gorzej kontrolowaną astmą, którzy stosowali wziewne kortykosteroidy ≥400 μg budezonidu, średnia zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej stosowania wziewnych kortykosteroidów wynosiła 384,4 μg budezonidu w grupie 6 SQ-HDM i 57,8 μg w grupie placebo. Odpowiada to bezwzględnej różnicy pomiędzy 6 SQ-HDM i placebo wynoszącej 327 μg budezonidu na dobę (95% CI [182; 471], p<0,0001).<sup data-drug="Acarizax" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie post-hoc podgrupy (N=108) uczestników z gorzej kontrolowaną astmą, którzy stosowali wziewne kortykosteroidy ≥400 μg budezonidu, średnia zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej stosowania wziewnych kortykosteroidów wynosiła 384,4 μg budezonidu w grupie 6 SQ-HDM i 57,8 μg w grupie placebo, co odpowiada bezwzględnej różnicy pomiędzy 6 SQ-HDM i placebo wynoszącej 327 μg budezonidu na dobę (przedział ufności 95% CI [182; 471], p30

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Alergiczny nieżyt nosa u dzieci i młodzieży

Brak jest doświadczenia klinicznego ze stosowaniem produktu ACARIZAX w leczeniu alergicznego nieżytu nosa u dzieci w wieku poniżej 12 lat.³¹

Skuteczność leczenia produktem ACARIZAX 12 SQ-HDM w leczeniu alergicznego nieżytu nosa spowodowanego kurzem domowym u młodzieży w wieku 12-17 lat badano w dwóch podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (P001 i TO-203-3-2).³²

W badaniu P001 wzięło udział 189 osób z grupy młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego alergicznym nieżytem nosa spowodowanym kurzem domowym lub z nieżytem nosa i zapaleniem spojówek, z astmą lub bez astmy. Po roku leczenia z zastosowaniem 12 SQ-HDM, w grupie młodzieży stwierdzono bezwzględną różnicę wynoszącą 1,0 (95% CI [0,1; 2,0]) i względną różnicę 22% (p=0,024), w porównaniu z grupą placebo.³³

W badaniu TO-203-3-2 wzięło udział 278 osób z grupy młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego alergicznym nieżytem nosa spowodowanym kurzem domowym. Po zakończeniu trwającego 1 rok leczenia z zastosowaniem 12 SQ-HDM, w grupie młodzieży stwierdzono bezwzględną różnicę wynoszącą 1,0 (95% CI [0,1; 1,9], p=0,037) i względną różnicę 20% (p=0,024), w porównaniu z grupą placebo.³⁴

Astma oskrzelowa u dzieci i młodzieży

Brak jest doświadczenia klinicznego ze stosowaniem produktu ACARIZAX w leczeniu astmy oskrzelowej wywołanej alergią u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.³⁵

Skuteczność u osób w podeszłym wieku

Produkt leczniczy ACARIZAX nie jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u osób w podeszłym wieku powyżej 65 lat.^{65 lat.”>36}

Długoterminowe leczenie

Międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia zalecają 3-letni okres immunoterapii alergenowej w celu osiągnięcia modyfikacji choroby. W przypadku produktu ACARIZAX dostępne są dane obejmujące okres 18 miesięcy z badania MITRA, jednak nie ustalono skuteczności podczas dłuższego leczenia.³⁷