Właściwości farmakodynamiczne
Octan leuproreliny

Właściwości farmakodynamiczne octanu leuproreliny

Octan leuproreliny to syntetyczny nonapeptyd należący do grupy farmakoterapeutycznej analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), sklasyfikowany kodem ATC: L02A E02. Substancja ta występuje w produktach leczniczych w różnych dawkach, między innymi jako Eligard 22,5 mg (co odpowiada 20,87 mg leuproreliny) oraz Eligard 45 mg (równoważne 41,7 mg leuproreliny), w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.¹²

Mechanizm działania

Octan leuproreliny działa jako agonista naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę. W przeciwieństwie do naturalnego hormonu, przy ciągłym podawaniu octan leuproreliny prowadzi do zahamowania wydzielania gonadotropiny przez przysadkę mózgową oraz hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Istotne jest, że działanie to jest odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu podawania leku. Należy jednak podkreślić, że agonistyczne działanie octanu leuproreliny jest silniejsze niż naturalnie występującego hormonu GnRH, a czas potrzebny do powrotu stężenia testosteronu do wartości wyjściowych może różnić się u poszczególnych pacjentów.³⁴

Efekty hormonalne

Podanie octanu leuproreliny wywołuje charakterystyczny dwufazowy efekt hormonalny. W pierwszej fazie obserwuje się początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych – testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Kontynuacja podawania octanu leuproreliny prowadzi do drugiej fazy, w której następuje zmniejszenie stężenia LH i FSH. W efekcie, u mężczyzn dochodzi do obniżenia stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego, definiowanego jako ≤ 50 ng/dl.⁵⁶

Kinetyka efektu kastracyjnego

Obniżenie stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego następuje w ciągu określonego czasu od rozpoczęcia terapii, przy czym czas ten różni się nieznacznie w zależności od dawki leku:

• W przypadku Eligard 22,5 mg zmniejszenie stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych obserwuje się w ciągu trzech do pięciu tygodni od rozpoczęcia leczenia⁷
• W przypadku Eligard 45 mg efekt ten występuje w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia terapii⁸

Efektywność supresji androgenowej

Badania kliniczne wykazują wysoką skuteczność octanu leuproreliny w osiąganiu wartości kastracyjnych testosteronu:

• U wszystkich pacjentów przyjmujących pełną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym po 5 tygodniach leczenia odnotowano zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych; w 28. dniu leczenia wartości te stwierdzono u 99% pacjentów⁹
• U wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjmujących pełną dawkę 45 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym po 4 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych¹⁰

W przeważającej większości przypadków, zarówno dla Eligard 22,5 mg jak i Eligard 45 mg, stężenie testosteronu obniżało się poniżej 20 ng/dl, co stanowi wartość znacznie niższą od standardowego progu kastracyjnego. Dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści klinicznych wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.¹¹¹²

Efekty długoterminowe

Po sześciu miesiącach leczenia stężenie testosteronu osiąga wartości porównywalne z tymi obserwowanymi po obustronnej orchidektomii:

• Dla Eligard 22,5 mg – średnio 10,1 (±0,7) ng/dl¹³
• Dla Eligard 45 mg – średnio 10,4 (± 0,53) ng/dl¹⁴

Badania długoterminowe wykazały, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się nie zwiększa.¹⁵¹⁶

Wpływ na markery nowotworowe – PSA

Istotnym wskaźnikiem skuteczności leczenia jest wpływ octanu leuproreliny na stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA). Dane kliniczne potwierdzają znaczące obniżenie tego markera:

• Stężenie PSA po sześciu miesiącach leczenia produktem Eligard 22,5 mg zmniejszyło się o 98%¹⁷
• Stężenie PSA po sześciu miesiącach leczenia produktem Eligard 45 mg zmniejszyło się o 97%¹⁸

Chociaż w badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wpływu leczenia na wielkość guzów, obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie, wyrażoną znaczącym zmniejszeniem stężenia PSA.¹⁹²⁰

Badania kliniczne z zastosowaniem octanu leuproreliny

Randomizowane badanie kliniczne III fazy – skuteczność supresji androgenowej

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy uczestniczyło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). W badaniu porównywano skuteczność krótkoterminowej (6 miesięcy) i długoterminowej (3 lata) supresji androgenowej w połączeniu z radioterapią. 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej, a 487 pacjentów – do grupy z długotrwałym leczeniem.²¹²²

Przeprowadzono analizę równoważności (non-inferiority), porównującą skuteczność radioterapii połączonej z jednoczesnym i adjuwantowym leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) w schemacie krótkotrwałym i długotrwałym. Analiza wykazała, że:

• Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła 19,0% w grupie krótkotrwałego leczenia i 15,2% w grupie długotrwałego leczenia²³²⁴
• Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności)), co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-miesięcznej supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową²⁵²⁶
• Ogólne przeżycie po 5 latach wyniosło 84,8% przy długotrwałym leczeniu i 81,0% przy krótkotrwałym leczeniu²⁷²⁸
• Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy kwestionariusza QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37)²⁹³⁰

Należy podkreślić, że wyniki tego badania są zdominowane przez populację pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym.³¹³²

Analiza badań w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego

Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego opierają się na opublikowanych badaniach dotyczących łącznego stosowania radioterapii i analogów GnRH, w tym octanu leuproreliny. Analizie poddano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań: EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D’Amico et al., JAMA, 2004. Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii.³³³⁴

Należy jednak zauważyć, że w opublikowanych badaniach niemożliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego.³⁵³⁶

Optymalny czas trwania supresji androgenowej

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują na wyższą skuteczność dłuższej supresji androgenowej. Radioterapia połączona z 3-letnią supresją androgenową daje lepsze wyniki niż radioterapia połączona z 6-miesięczną supresją androgenową.³⁷³⁸

Wytyczne medyczne zalecają, aby u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię, długość supresji androgenowej wynosiła od 2 do 3 lat.³⁹⁴⁰