Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Sylodosyna, substancja czynna leku Sidarso, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały dokładnie zbadane u dorosłych mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) oraz u osób zdrowych. Badania te przeprowadzono w szerokim zakresie dawkowania od 0,1 mg do 48 mg na dobę, co pozwoliło na dokładną charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie ludzkim.¹

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki

Farmakokinetyka sylodosyny wykazuje liniowość w całym badanym zakresie dawek, co oznacza przewidywalne zmiany parametrów farmakokinetycznych wraz ze zwiększaniem dawki. Warto zwrócić uwagę na główny metabolit w osoczu – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G), którego ekspozycja w stanie stacjonarnym jest około 3-krotnie wyższa niż ekspozycja na substancję macierzystą. Stan stacjonarny dla sylodosyny osiągany jest po 3 dniach stosowania, natomiast dla jej glukuronidu po 5 dniach leczenia.²

Wchłanianie

Sylodosyna podawana doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, a proces ten wykazuje proporcjonalność do zastosowanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 32%. Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej Caco-2 ustalono, że sylodosyna jest substratem dla glikoproteiny P, co może mieć wpływ na jej transport przez błony komórkowe.³

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na parametry farmakokinetyczne sylodosyny. Pokarm zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) o około 30%, wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, natomiast ma niewielki wpływ na całkowitą ekspozycję na lek (AUC).⁴

W badaniach u zdrowych mężczyzn w docelowej grupie wiekowej (średni wiek 55±8 lat), którzy przyjmowali lek Sidarso w dawce 8 mg raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:⁵

Dystrybucja

Sylodosyna po wchłonięciu do krwioobiegu charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi 96,6%. Co istotne, nie zachodzi dystrybucja sylodosyny do krwinek. Glukuronid sylodosyny, główny metabolit, również wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 91%.⁶

Metabolizm

Sylodosyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w których uczestniczą różne szlaki enzymatyczne:⁷

• Glukuronidacja – przy udziale enzymu UGT2B7
• Dehydrogenaza alkoholowa i aldehydowa – uczestniczą w procesach redukcji/utleniania
• Utlenianie – głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Głównym metabolitem obecnym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), dla którego wykazano aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Metabolit ten charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 24 godzin i osiąga stężenia w osoczu około 4-krotnie wyższe niż lek macierzysty.⁸

Badania in vitro wykazały, że sylodosyna nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów z rodziny cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁹

Eliminacja

Proces eliminacji sylodosyny był badany z wykorzystaniem substancji znakowanej izotopem 14C. Po podaniu doustnym, po 7 dniach odzyskano około 33,5% radioaktywności w moczu i 54,9% w kale, co wskazuje na istotną rolę zarówno wydalania nerkowego, jak i wątrobowego.¹⁰

Klirens sylodosyny w organizmie wynosi około 0,28 l/h/kg. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, natomiast bardzo małe ilości niezmienionego leku są odzyskiwane w moczu. Końcowy okres półtrwania (t1/2) dla sylodosyny wynosi około 11 godzin, a dla jej glukuronidu około 18 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na sylodosynę i jej główne metabolity nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta, nawet u osób powyżej 75 roku życia. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka sylodosyny nie była oceniana u pacjentów poniżej 18 roku życia. Brak jest danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki sylodosyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce leku w porównaniu do zdrowych ochotników. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników, ponieważ włączeni pacjenci mieli prawidłowe parametry biochemiczne wskazujące na zachowaną funkcję metaboliczną, a ich klasyfikacja jako pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby opierała się na obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej.¹⁴

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce sylodosyny, których nasilenie zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:¹⁶

• Łagodne zaburzenia czynności nerek: zwiększenie Cmax 1,6-krotnie i AUC 1,7-krotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: podobne zwiększenie ekspozycji jak przy łagodnych zaburzeniach
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: zwiększenie Cmax 2,2-krotne i AUC 3,7-krotne

Ekspozycja na główne metabolity, w tym glukuronid sylodosyny i KMD-3293, również ulega zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Długoterminowa obserwacja kliniczna wykazała, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek stężenia całkowitej sylodosyny w osoczu nie zmieniają się po 4 tygodniach leczenia w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenia były przeciętnie dwukrotnie wyższe.¹⁸

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek stanowiły dodatkowe ryzyko dla bezpieczeństwa podczas leczenia sylodosyną (takie jak zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy czy niedociśnienia ortostatycznego) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

W związku z danymi farmakokinetycznymi, zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są następujące:²⁰

• Łagodne zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: zaleca się niższą dawkę początkową wynoszącą 4 mg (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się podawania sylodosyny