Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa ikatybantu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ikatybantu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania te obejmują szereg aspektów, od toksyczności dawek wielokrotnych, poprzez wpływ na rozrodczość, działanie rakotwórcze, genotoksyczne, aż po specyficzne badania na młodych osobnikach.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności z podaniem wielokrotnych dawek ikatybantu u gryzoni (szczury) trwające do 6 miesięcy oraz u psów trwające do 9 miesięcy. W obu modelach zwierzęcych zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych, a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania płciowego.²

W 9-miesięcznym badaniu przeprowadzonym na psach, maksymalna dobowa ekspozycja na lek (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą stężenia leku w czasie) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. W analogicznym badaniu na szczurach nie udało się określić konkretnej wartości NOAEL, jednak wszystkie zaobserwowane działania niepożądane wykazywały albo całkowitą, albo częściową odwracalność po zaprzestaniu podawania leku.³

Przy wszystkich badanych dawkach u szczurów obserwowano przerost nadnerczy, który ulegał cofnięciu po przerwaniu podawania ikatybantu. Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie tego działania na nadnercza nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.⁴

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania nad wpływem ikatybantu na płodność wykazały, że lek nie wpływa na płodność samców myszy przy dawkach do 80,8 mg/kg mc./dobę ani samców szczurów przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę.⁵

W badaniach nad teratogennością ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (przy dawkach do 25 mg/kg/dobę) i u królików (przy dawkach do 10 mg/kg/dobę).⁶

Należy jednak podkreślić, że ikatybant, jako silny antagonista bradykininy, może wpływać na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży, zwłaszcza przy zastosowaniu dużych dawek. Te działania dotyczące macicy przejawiają się również w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując:⁷

• Opóźnienie porodu u szczurów
• Zwiększenie częstości zaburzeń u płodów
• Zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg mc./dobę)

Działanie rakotwórcze i genotoksyczne

W 2-letnim badaniu oceniającym potencjalne działanie rakotwórcze ikatybantu u szczurów, dobowe dawki zapewniające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu ani na częstość występowania, ani na morfologię guzów. Wyniki tych badań nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu.⁸

Ikatybant został również poddany standardowemu zestawowi testów genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, i nie wykazał działania genotoksycznego.⁹

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono specjalne badania toksykologiczne na młodych osobnikach szczurów, które przyniosły następujące wyniki:¹⁰

• W 2-tygodniowym badaniu ustalono 25 mg/kg mc./dobę jako maksymalną tolerowaną dawkę w podaniu podskórnym
• W kluczowym 7-tygodniowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg mc./dobę, obserwowano atrofię jąder i najądrzy
• Zmiany histopatologiczne obserwowane podczas badania mikroskopowego były częściowo odwracalne

Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych zaobserwowano również u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkanki były zgodne ze zgłoszonym wpływem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następnego okresu wolnego od podawania leku.¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania dotyczące wpływu ikatybantu na układ sercowo-naczyniowy wykazały, że lek:¹²

• Nie powoduje zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG)
• Nie wpływa na przewodzenie sercowe in vivo u zdrowych psów
• Nie wywołuje zmian w różnych modelach psich, takich jak:
  • Model stymulacji komór
  • Model wysiłku fizycznego
  • Model podwiązania naczyń wieńcowych
• Nie powoduje żadnych zmian hemodynamicznych w wyżej wymienionych modelach

Należy jednak zwrócić uwagę, że w kilku modelach nieklinicznych wykazano, iż ikatybant może nasilać indukowane niedokrwienie serca, chociaż nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania leku w przebiegu ostrego niedokrwienia.¹³