Właściwości farmakodynamiczne leku Edolox (etorykoksyb)

Etorykoksyb, substancja czynna leku Edolox, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania, skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Badania farmakologiczne wykazały, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności enzymu COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Dzięki tej selektywności, lek nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Obecnie znane są dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki wywołujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów, które uczestniczą w powstawaniu bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto, COX-2 odgrywa ważną rolę w innych procesach fizjologicznych, takich jak:

• owulacja – umożliwiając prawidłowe uwolnienie komórki jajowej
• zagnieżdżanie się komórki jajowej – wspierając prawidłową implantację
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu – co jest niezbędne dla prawidłowego krążenia po urodzeniu
• regulacja czynności nerek – wpływając na przepływ nerkowy
• regulacja czynności ośrodkowego układu nerwowego – uczestnicząc w indukowaniu gorączki, odczuwaniu bólu i funkcjach poznawczych

COX-2 może także uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak jego dokładna rola w procesie gojenia się tych wrzodów u ludzi nie została jednoznacznie ustalona.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne jednostki chorobowe, w których wykazano jego skuteczność przeciwbólową i przeciwzapalną.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia, a utrzymywał się on przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji. Badania z zastosowaniem mniejszej dawki – 30 mg raz na dobę – również wykazały skuteczność przewyższającą placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia.⁴

W badaniach porównujących różne dawki etorykoksybu, dawka 60 mg wykazywała znacznie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z użyciem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, podawany raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, redukcji stanu zapalnego oraz poprawy zdolności do poruszania się. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁶

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki wykazały wyższą skuteczność niż placebo. Dawka 90 mg okazała się jednak skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (Patient Global Assessment of Pain) na wizualnej skali analogowej (0-100 mm), ze średnią poprawą wynoszącą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Ostra dna moczanowa

W leczeniu okresów zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni wykazał skuteczność porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę w zakresie łagodzenia umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, redukcji stanu zapalnego i zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne z zastosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu terapii i utrzymywały się one przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.⁹

W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki wykazały podobną skuteczność w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Warto podkreślić, że u pacjentów, u których nie uzyskano właściwej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa mierzonego na wizualnej skali analogowej (0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹⁰

Leczenie bólu pooperacyjnego

Skuteczność etorykoksybu w leczeniu bólu pooperacyjnego wykazano w badaniu klinicznym dotyczącym bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Etorykoksyb w dawce 90 mg, podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni, wykazał:

• działanie przeciwbólowe porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (TOPAR6: 16,11 vs. 16,39; P=0,722) u pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania
• działanie przeciwbólowe silniejsze od paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (TOPAR6: 16,11 vs. 11,00; P<0,001)
• działanie przeciwbólowe znacząco silniejsze od placebo (TOPAR6: 16,11 vs. 6,84; P<0,001)

<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili konieczność użycia leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin leczenia, był znacząco niższy w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg (40,8%) w porównaniu do grupy placebo (76,2%), chociaż wyższy niż w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin (25,5%), a zbliżony do grupy otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin (46,7%). Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (odczuwalne złagodzenie bólu) wynosiła zaledwie 28 minut od przyjęcia leku.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniono w dużym, wielonarodowościowym programie badawczym MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), który obejmował trzy badania kliniczne z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem (diklofenakiem): MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹³

Charakterystyka badań programu MEDAL

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i obejmowało 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) oraz 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (w ChZS) lub 90 mg (w ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni czas trwania leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję ze strony układu żołądkowo-jelitowego etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem:

• Badanie EDGE – obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• Badanie EDGE II – obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

¹⁵

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu wykazywali szeroki wachlarz czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz pacjentów, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.¹⁶

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Całkowity profil bezpieczeństwa wykazał, że:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych pomiędzy etorykoksybem a diklofenakiem.
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a działanie to było zależne od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.
• Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

¹⁷

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazała, że częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą etorykoksyb a grupą leczoną diklofenakiem. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie częstości występowania tych zdarzeń pomiędzy badanymi grupami, niezależnie od analizowanej podgrupy pacjentów, w tym również w pełnym zakresie wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁸

Warto podkreślić, że wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.¹⁹